アルツハイマー・アミロイドβ蛋白の初代培養神経細胞に対する神経毒性:Aggregationによる構造変化と毒性との関係

阿尔茨海默病β淀粉样蛋白对原代培养神经元的神经毒性：聚集引起的结构变化与毒性之间的关系

• 批准号: 06858086
• 负责人: 川原 正博
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06858086/
• 关键词: Alzheimer's disease; Aluminium; Amyloid β protein; desferrioxamine; Aggregation; zinc; iron

本研究の目的は、アルツハイマーβアミロイド蛋白(Aβ)のaggregation(多量体化)に及ぼす様々な因子の作用を検討し、またaggregationによる神経毒性の増強効果を調べることであった。既に、アルツハイマー病の疫学上の危険因子であるアルミニウムがaggregationを顕著に促進することを明らかにしているが、本研究において、他の多くの金属との比較検討を行った結果、亜鉛、鉄、銅などの微量金属もaggregationをある程度は促進することが判明した。しかしながら、Aβは銅、鉄などでは2〜3量体にaggregateするのに対して、アルミニウムの存在下では更に高分子量の多量体を形成した。更に、海馬初代培養神経細胞に対する神経毒性を神経細胞特異的抗体であるMAP2の免疫組織化学により検討した結果、アルミニウムによりaggregateしたAβは強い神経毒性を示した。また、aggregationの抑制因子の検討を行った結果、アルミニウムのキレーターであるdesferrioxamineがアルミニウムによるaggregationを抑制し、更に、一旦aggregateしたAβをも溶解することが判明した。Desferrioxamineの長期投与によって患者の日常活動の悪化が抑制されたとの報告があり、そのメカニズムを示唆するものである。本研究によって開発されたAβのaggregationのアッセイ系は、aggregationの促進・抑制因子の簡便なスクリーニング系としてアルツハイマー病の治療、予防薬開発の基礎となると考えられる。

The purpose of this study was to investigate the role of aggregation and neurotoxicity factors in the regulation of neurotoxicity. In this study, the comparative study of lead, iron, copper and trace metals was carried out to determine the extent to which aggregation of lead, iron, copper and trace metals was promoted. In the presence of copper and iron, Aβ is formed in the presence of 2 ~ 3 quantities of aggregate. In addition, the neurotoxicity of primary cultured hippocampal neurons was demonstrated by immunohistochemical analysis of MAP2 antibodies. As a result of the analysis of the inhibitory factors of aggregation, desferrioxamine inhibits aggregation of aggregates, and further, it is found that Aβ is dissolved once the aggregates are dissolved. The long-term administration of Desferrioxamine inhibits the patient's daily activities and reports them to the hospital. This study aims to explore the basis for the development of Aβ aggregation and its promotion and inhibition factors.

项目成果

Masahiro KAWAHARA: "Aggregation of Alzheimer's amyloid β-protein and its neurotoxicity" Soc.Neurosci.Abst.20. 837- (1994)

Masahiro KAWAHARA：“阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的聚集及其神经毒性”Soc.Neurosci.Abst.20-(1994)。

川原正博: "アルツハイマーβアミロイド蛋白のaggregationと神経毒性:アルミニウムによる促進" 神経化学、. 33. (1994)

Masahiro Kawahara：“阿尔茨海默病 β 淀粉样蛋白的聚集和神经毒性：铝的促进”《神经化学》，33。（1994）

Masahiro KAWAHARA: "Aluminum promotes the aggregation of Alzheimer's amyloid β-protein in vitro." Biochem.Biophys.Res.Comm.198. 531-535 (1994)

Masahiro KAWAHARA：“铝在体外促进阿尔茨海默氏症淀粉样蛋白的聚集。”Biochem.Biophys.Res.Comm.198（1994）。

Masahiro KAWAHARA: "Aggregation and neurotoxicity of amyloid β-protein:acceleration by aluminum." Neurobiol.Aging,. 15. s49- (1994)

Masahiro KAWAHARA：“β-淀粉样蛋白的聚集和神经毒性：铝的加速作用。Neurobiol.Aging，15. s49- (1994)

川原正博: "アルツハイマーβアミロイド蛋白の神経毒性〜aggregationと作用との関連〜、" 蛋白質核酸酵素. 39. 62-63 (1994)

Masahiro Kawahara：“阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白的神经毒性：聚集与作用之间的关系”，《蛋白质核酸酶》39. 62-63 (1994)。