Aktivierungsabhängige Expression TGFbeta-antagonisierender Proteinchimären in Lebersternzellen (hepatic stellate cells) in vitro und in situ nach adenoviraler Transfektion von Fusionsgenen mit zelltypischen Promotoren

肝纤维化的发病机制是肝硬化（HSC）在肝纤维化神经炎性区域的活化。Zytokin-和Wachstumsfaktor-stimulierte Aktivierung dieser Perizyt-ahnlichen nicht-parenchymalen Leberzellpopulation im subendothelialen Disse'schen Raum beinhaltet Proliferation，phänotypische and funktionelle Transformation zu Myofibroblasten，differentielle Expression von Matrixproteinen，Matrix-degradierenden Enzymen und Zytokinen und den Erwerb contraktiler Eigenschaften. Aktivierungsprozess中的病原学Masterzytokin是TGFb 1，而所有Aktivierung的部分反应都是促纤维化的。Deshalb stellt die Antagonisierung/Inaktivierung von TGFb1（vermutlich auch anderer Isoformen）einen zentralen Angriffspunkt für therapeutische antifibrotische plugien dar.这是通过腺病毒转染在HSC中的一系列作用，通过引入嵌合蛋白表达，激活TGF β-同工酶抑制剂。Hierzu dient ein Fusion protein aus der IgG-Fc-Schwerketten-Domäne und der Ektodomäne des Type II TGFb Rezeptors. HSCktivierungsabhängigen Promotoren（TIMP-1，SM 22 a）的研究表明，新生儿在活化的HSC和MFB中表达更高，但在Leber和Ruhenden HSC中的其他Zellpopulationen中则没有，这是韦尔登。肝纤维化治疗的有效性取决于肝纤维化的形态学、生化学和分子生物学研究。Bei Erfolg könnte der beschriebene Anterior paradigmatisch für Therapieversuche bei anderen Organ- und Gewebsfibrosen sein.

Der pathogenetische Schlüsselmechanismus der Leberfibrose ist die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) in nekroinflammatorischen Arealen des geschädigten Lebergewebes. Die Zytokin- und Wachstumsfaktor-stimulierte Aktivierung dieser Perizyt-ähnlichen nicht-parenchymalen Leberzellpopulation im subendothelialen Disse'schen Raum beinhaltet Proliferation, phänotypische und funktionelle Transformation zu Myofibroblasten, differentielle Expression von Matrixproteinen, Matrix-degradierenden Enzymen und Zytokinen und den Erwerb kontraktiler Eigenschaften. Das pathogenetische Masterzytokin in dem Aktivierungsprozess ist TGFb1, das in alle Partialreaktionen der Aktivierung in profibrogener Weise eingreift. Deshalb stellt die Antagonisierung/Inaktivierung von TGFb1 (vermutlich auch anderer Isoformen) einen zentralen Angriffspunkt für therapeutische antifibrotische Strategien dar. Es ist das Ziel des Antrages in HSC durch adenovirale Transfektion ein lösliches, sezernierbares chimäres Protein zur Expression zu bringen, welches aktivierte TGFb-Isoformen extrazellulär inhibiert. Hierzu dient ein Fusionsprotein aus der IgG-Fc-Schwerketten-Domäne und der Ektodomäne des Typ II TGFb Rezeptors. Durch Vorschalten von HSCaktivierungsabhängigen Promotoren (TIMP-1, SM22a) soll die Expression dieses Neogens ganz überwiegend in den aktivierten HSC und MFB, aber nicht in anderen Zellpopulationen der Leber und in ruhenden HSC, angeschaltet werden. Die Effektivität des gentherapeutischen Ansatzes wird in Zellkulturversuchen und in einem Rattenmodell der Leberfibrose morphologisch, biochemisch und molekularbiologisch geprüft. Bei Erfolg könnte der beschriebene Ansatz paradigmatisch für Therapieversuche bei anderen Organ- und Gewebsfibrosen sein.