Das autonom zellgängige bakterielle Effektorprotein YopM als neues biologisches Therapeutikum der rheumatoiden Arthritis

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Das Protein YopM ist ein Effektorprotein Gram-negativer Yersinien. Wir konnten zeigen, dass rekombinant exprimiertes YopM selbstständig und unabhängig von zusätzlichen bakteriellen Faktoren (’autonom’) in eukaryotische Zellen einzudringen vermag und dabei Eigenschaften von ’cell-penetrating peptides – CPP’ zeigt. Internalisiertes YopM ist funktionell und vermindert in allen bisher untersuchten Zelltypen die Transkription pro-inflammatorischer Zytokine wie z. B. TNFα. YopM ist als ’self-delivering agent’ für die Immunsuppression bei (Auto)Immunerkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis (RA) hochinteressant. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass YopM auch in Knochenmarksmakrophagen (`bone marrow macrophages´; BMM) autonom eindringt, durch eine Verminderung der Phosphorylierung von IkBα inhibitorisch auf die TNFα-induzierte NF-κB-Signaltransduktion wirkt und die RANKL-induzierte Osteoklastogenese aus BMM inhibiert. Erste Untersuchungen mit YopM im hTNFtg Mausmodell der RA belegten eine deutliche Verminderung der Entzündung und der Gelenkdestruktion. Die gezeigte Wirkung von YopM auf Entzündungsreaktionen und Osteoklastendifferenzierung eröffnet innovative Möglichkeiten für ein potentielles antirheumatisches Therapeutikum. In dem hier beantragten Vorhaben sollen die zugrunde liegenden Mechanismen der anti-inflammatorischen Eigenschaften von YopM analysiert und die Entwicklung neuer Ansätze zur Behandlung der RA vorgetrieben werden.