Stoffwechsel von Connective Tissue Growth Factor (CTGF/CCN2) und TGF-ß1 in Hepatozyten und deren pathogenetische Bedeutung für die Leberfibrose (Fibrogenese)

点击翻译按钮获取中文摘要

Parenchymzellen (Hepatozyten) der tierischen und humanen Leber sind an der Synthese der extrazellulären Matrix im Rahmen der Fibrogenese selbst nicht direkt und aktiv beteiligt, doch stellt die Parenchymzellschädigung unterschiedlichen Schweregrades das Initiations- und Perpertuationsereignis der Fibrosierung des chronisch geschädigten Organs dar. Dabei wird nach bisherigem Verständnis der konsekutiven Entzündungsreaktion die Mittlerrolle zwischen Hepatozytenschädigung und Aktivierung der profibrogenen, eng benachbarten hepatischen Sternzellen zugeschrieben. Eine darüber hinausgehende pathogentische Rolle der Hepatozytenschädigung ist bisher ungekannt. Wir konnten bereits früher nachweisen, dass Hepatozyten bedeutsame Mengen von TGF-β1, dem profibrogenen Masterzytokin, in maskierter (latenter) Form enthalten, und kürzlich wurde von uns auch die Expression von CTGF, ein wichtiger downstream-Mediator der TGF- β-Wirkung, erstmalig in Hepatozyten beschrieben. Ziel des vorliegenden Antrages ist es, in Zellkulturversuchen Expression, Sekretion, Endozytose und Freisetzung durch Parenchymzellschädigung von CTGF und TGF- β sowie deren funktionelle Bedeutung in vitro und im Gallengangsligaturmodell der Fibrose in vivo zu untersuchen, um einerseits die pathophysiologische Rolle der Hepatozyten neu definieren und zusätzliche diagnostische bzw. therapeutische Ansätze der Fibrogenese identifizieren zu lassen.