ヒト型抗ICAM-1モノクローナル抗体による慢性関節リウマチの免疫学的制御

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[目的]慢性関節リウマチの治療における抗ICAM-1モノクローナル抗体の臨床応用を目的に、抗ICAM-1抗体が免疫系の制御に及ぼす影響の検討を行った。当科において作製したキメラ型抗ICAM-1抗体cHA58は、ICAM-1とそのリガンドであるLFA-1との結合部位であるドイメン1を認識する抗体であり、接着分子の結合阻害を介した免疫反応の修飾が考えられた。[方法・結果]ICAM-1産生培養細胞BM314に対し、抗ICAM-1モノクローナル抗体cHA58を投与し、細胞増殖、及びICAM-1発現(蛋白・遺伝子レベル)に及ぼす影響を検討した。cHA58 10μg/ml添加は、培養細胞の増殖に全く影響を与えなかったが、24時間後の培養上清中の可溶性ICAM-1抗原量を測定したところ、抗ICAM-1抗体投与により明らかに減少することが確認された。細胞表面のICAM-1分子のinternali-zation及びICAM-1遺伝子発現そのものの抑制が考えれたため、次にノーザンブロット法によりmRNAレベルでのICAM-1発現を検討した。cHA58処理により、ICAM-1 mRNA発現の低下が観察されたが、これらの結果は炎症性サイトカイン、特にICAM-1発現を強く誘導するインターフェロン存在下では相殺された。[考察]ICAM-1ドメイン1に対するキメラ型モノクローナル抗体投与により、ICAM-1遺伝子の発現にdown regulationがかかることが証明された。このような現象は、他の抗ICAM-1抗体では認められておらずcHA58は生体内においてLFA-1との結合阻害のみならず、炎症細胞や血管内皮でのICAM-1発現を抑制することで抗炎症作用・免疫抑制作用を惹起する可能性が示唆された。現在、よりドメイン1との親和性が高いキメラ抗体の作製、及び対応するペプチドを用いたICAM-1発現抑制の可能性につき検討中である。