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ヒト型抗ICAM-1モノクローナル抗体による慢性関節リウマチの免疫学的制御

人抗 ICAM-1 单克隆抗体对类风湿性关节炎的免疫控制

基本信息

批准号：
07770333
负责人：
高橋裕樹
金额：
$ 0.7万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07770333/
关键词：
慢性関節リウマチ抗ICAM-1抗体キメラ型抗体

项目摘要

[目的]慢性関節リウマチの治療における抗ICAM-1モノクローナル抗体の臨床応用を目的に、抗ICAM-1抗体が免疫系の制御に及ぼす影響の検討を行った。当科において作製したキメラ型抗ICAM-1抗体cHA58は、ICAM-1とそのリガンドであるLFA-1との結合部位であるドイメン1を認識する抗体であり、接着分子の結合阻害を介した免疫反応の修飾が考えられた。[方法・結果]ICAM-1産生培養細胞BM314に対し、抗ICAM-1モノクローナル抗体cHA58を投与し、細胞増殖、及びICAM-1発現(蛋白・遺伝子レベル)に及ぼす影響を検討した。cHA58 10μg/ml添加は、培養細胞の増殖に全く影響を与えなかったが、24時間後の培養上清中の可溶性ICAM-1抗原量を測定したところ、抗ICAM-1抗体投与により明らかに減少することが確認された。細胞表面のICAM-1分子のinternali-zation及びICAM-1遺伝子発現そのものの抑制が考えれたため、次にノーザンブロット法によりmRNAレベルでのICAM-1発現を検討した。cHA58処理により、ICAM-1 mRNA発現の低下が観察されたが、これらの結果は炎症性サイトカイン、特にICAM-1発現を強く誘導するインターフェロン存在下では相殺された。[考察]ICAM-1ドメイン1に対するキメラ型モノクローナル抗体投与により、ICAM-1遺伝子の発現にdown regulationがかかることが証明された。このような現象は、他の抗ICAM-1抗体では認められておらずcHA58は生体内においてLFA-1との結合阻害のみならず、炎症細胞や血管内皮でのICAM-1発現を抑制することで抗炎症作用・免疫抑制作用を惹起する可能性が示唆された。現在、よりドメイン1との親和性が高いキメラ抗体の作製、及び対応するペプチドを用いたICAM-1発現抑制の可能性につき検討中である。

[Objective] To investigate the clinical application of anti-ICAM-1 antibody in the treatment of chronic arthritis, the role of anti-ICAM-1 antibody in immune system control and its influence on the immune system. When the antibody cHA58 is produced, the binding site of ICAM-1 and LFA-1 is recognized, and the binding resistance of the molecule is mediated by the modification of the immune response. [Methods·Results] To investigate the effects of ICAM-1 production culture cells BM314, anti-ICAM-1 antibody cHA58, cell proliferation, and ICAM-1 expression. cHA58 10 μ g/ml was added to culture cells to determine the amount of soluble ICAM-1 antigen in culture supernatant after 24 hours. Internali-zation of ICAM-1 molecules on cell surfaces and inhibition of ICAM-1 gene expression were investigated by using a novel method to detect ICAM-1 expression. The decrease of ICAM-1 mRNA expression was observed in the presence of cHA58 treatment, which resulted in the strong induction of inflammatory cells and ICAM-1 expression. [Investigation] ICAM-1 gene expression is the key to the development of ICAM-1 gene. This phenomenon and other anti-ICAM-1 antibodies have been shown to inhibit ICAM-1 production in inflammatory cells and vascular endothelium in vivo, and to inhibit the anti-inflammatory and immunosuppressive effects of cHA58 in vivo. Now, the affinity of ICAM-1 is very high, and the possibility of ICAM-1 inhibition is discussed in this paper.