眼内におけるα1アドレナリン受容体サブタイプの分布と生理学的機能の解析

α1肾上腺素能受体亚型在眼内的分布及生理功能分析

基本信息

批准号：
07771517
负责人：
堀江公仁子
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Japanese Foundation For Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の研究概要としては,眼内で特に網膜色素上皮細胞に発現しているα1アドレナリン受容体が薬理学的にもα1Aアドレナリン受容体(従来α1Cサブタイプ受容体)であることを明らかにし,現在論文準備中である.眼内で重要な機能をはたすと考えられるα1Aアドレナリン受容体の薬理学的特性を各種のα1アドレナリン受容体特異的薬物を用いて解析を行った.今回,α1A受容体特異的薬物として,新しい作動薬であるNS-49と拮抗薬KMD-3213を明らかにすることができた.また,α1Aアドレナリン受容体にはC末端部位の長さが異なるsplice variantのクローンが,既に申請者らのグループがクローニングしたα1A受容体以外に2つ存在することを明らかにした(α1C-2,α1C-3).各α1A受容体を発現した細胞を用いた機能解析では,splice variantのクローンも従来発表したα1A受容体と同じ様な薬物親和性をもち,細胞内情報伝達系としてはいずれもホスホリパーゼC/カルシウム系にカップルすることが明らかになった.さらに,α1アドレナリン受容体は従来細胞内情報伝達系としてホスホリパーゼC/カルシウム系が主体であるとされてきたが、アデニル酸シクラーゼ/cAMP系も直接活性化することを初めて明らかにした.本研究によるα1アドレナリン受容体の組織分布・構造・薬理学的特性・機能の解析結果は,眼科臨床に応用できる新たなα1アドレナリン受容体特異的薬物の開発へ結び付く足掛りになると考えられる.

今年的研究摘要表明，在视网膜色素上皮细胞中特别表达的α1肾上腺素能受体是药理学上是α1A肾上腺素能受体（常规α1C亚型受体），目前正在制备。我们使用各种α1肾上腺素能受体特异性药物分析了α1A肾上腺素能受体的药理特性，该功能被认为在眼睛中发挥重要功能。我们能够揭示新的激动剂NS-49和拮抗剂KMD-3213作为α1A受体特异性药物。此外，α1a肾上腺素能受体的C末端位点不同。我们已经揭示了除申请人已克隆的α1a受体外（α1C-2，α1C-3）外，还存在两个变体克隆。发现使用表达每个α1a受体的细胞的功能分析表明，变体克隆的剪接也具有与先前宣布的α1A受体相同的药物亲和力，并且已经揭示了两个细胞内信号传导系统均与磷脂酶C/钙系统偶联。此外，尽管α1肾上腺素能受体被认为是主要的细胞内信号传导系统，但首次揭示了腺苷酸环化酶/cAMP系统也直接激活。在这项研究中，α1肾上腺素能受体的组织分布，结构，药理特性和功能的分析被认为是可以应用于ophthalmic临床实践的新α1肾上腺素能特异性药物的垫脚石。