Molekularbiologische Analyse von Gab1, einem spezifischen Substrat der Rezeptor-Tyrosinkinase c-Met

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Die Tyrosinkinase c-Met ist der Rezeptor des pleiotropen Wachstumsfaktors SF/HGF. c-Met ist primär in epithelialem Gewebe exprimiert und hat essentielle Funktionen in der Embryonalentwicklung, insbesondere bei der Bildung der Plazenta, Leber und bestimmter Muskelgewebe, die durch Zellwanderung angelegt werden. Verstärkte Aktivierung von c-Met kann aber auch Tumorgenese einleiten und zu Metastasierung führen. Struktur und Funktionsanalysen von c-Met-Mutanten haben ergeben, dass alle biologischen Aktivitäten von Met über die "Multiple Docking Site" Y1349 und Y1356 vermittelt werden. Über diese Stelle wird auch das Dockingprotein Gab1 rekrutiert, das wir als spezifisches Substrat von c-Met identifiziert haben. Expression von Gab1 an der Stelle der "Multiple Docking Site" von c-Met reicht aus, um in vitro c-Met spezifische "Branching Morphogenese" zu induzieren. Im vorliegenden Antrag wollen wir mit Hilfe der von uns hergestellten Gab1 "knock-out" Maus die Funktionen von Gab1 in der Embryonalentwicklung sowie in der c-Met-abhängigen Tumorgenese untersuchen. Außerdem wollen wir durch Einführung gezielter Mutationen von Gab1 in das Mausgenom untersuchen, welche Signalkaskaden unterhalb von Gab1 für seine biologischen Aktivitäten verantwortlich sind.