Electropharmacological study of receptor-mediated regulation of cardiac Na^+-activated K^+ channels
受体介导的心脏Na^激活K^通道调节的电药理学研究
基本信息
- 批准号:08670102
- 负责人:
- 金额:$ 1.41万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:1996
- 资助国家:日本
- 起止时间:1996 至 1997
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The Na<@D1+@>D1-activated K<@D1+@>D1 (K<@D2Na@>D2) channel has a large unitary conductance and is activated by an increase in the Na<@D1+@>D1 concentration at the inner side of the sarcolemma. It has been postulated that the K<@D2Na@>D2 channels may be activated not only in pathological conditions such as myocardial ischemia and digitalis toxicity but also in physiological conditions. However, it has not been determined whether cardiac K<@D2Na@>D2 channels are regulated by some receptor mechanisms. In this study I examined the effects of beta-adrenoceptor and endothelin (ET) receptor stimulation on the K<@D2Na@>D2 current in guinea pig ventricular cells by using patch clamp techniques. The K<@D2Na@>D2 current was activated by intracellular loading of 50 mM Na<@D1+@>D1 and extracellular application of 10 muM ouabain. Endothelin-1 (ET-1) at a concentration of 10 nM inhibited the K<@D2Na@>D2 current by 21(]SY.+-。[)4% (n=5), which was blocked by the selective ET<@D2A@>D2 receptor antagonis … More t BQ-485 (100 nM).Endothelin-3 (ET-3,30 nM) failed to inhibit the K<@D2Na@>D2 current. Neither protein kinase C inhibitor (staurosporine, calphostin C) nor intracellular loading of inositol 1,4,5-trisphosphate (IP<@D23@>D2) affected the K<@D2Na@>D2 current inhibition by ET-1. Isoproterenol (ISO,1-1000 nM) also inhibited the K<@D2Na@>D2 current in a concentration-dependent manner. The ISO (100 nM) -induced decrease of the K<@D2Na@>D2 current was abolished by 10 muM atenolol but not by 100 nM ICI 118,551, indicating the involvement of beta<@D21@>D2-adrenoceptors. Forskolin (10 muM) also inhibited the K<@D2Na@>D2 current and the ISO-induced K<@D2Na@>D2 current inhibition was attenuated by the intracellular loading of protein kinase inhibitor peptide. Therefore, cAMP-protein kinase A pathway plays an important role in the beta<@D21@>D2-adrenoceptor-mediated inhibition of the K<@D2Na@>D2 current. Thus, both ET<@D2A@>D2 receptor an beta<@D21@>D2-adrenoceptor stimulation inhibit the cardiac K<@D2Na@>D2 current and modulate the action potential repolarization in pathological as well as physiological conditions. Less
Na<;@d1+@>d1激活的K&d1;d1(K<;@D2Na@>;D2)通道具有较大的单位电导,并被肌膜内侧Na<;@d1+@>;d1浓度的增加所激活。已经推测,K<;@D2Na@>;D2通道不仅在心肌缺血和洋地黄毒性等病理条件下被激活,而且在生理条件下也可能被激活。然而,目前还没有确定心脏K<;@D2Na@&Gt;D2通道是否受某些受体机制的调节。在本研究中,我用膜片钳技术研究了β-肾上腺素受体和内皮素(ET)受体刺激对豚鼠心室肌细胞K&D2Na和D2电流的影响。细胞内负载50 mM Na~(2+)和细胞外施加10微米哇巴因可激活K&D2Na~(2+)~(D2)~(D2)电流。内皮素-1(ET-1)在浓度为10 nM时,对K&D2Na@&Gt;D2电流的抑制作用为21(+)。[)4%(n=5),被选择性ET<;@D2a@>;D2受体拮抗剂…阻断更多的tBQ-485(100 NM)、内皮素-3(ET-3,30 nM)不能抑制K<;@D2Na@&Gt;D2电流。蛋白激酶C抑制剂(Stauroporine、Calphostin C)和细胞内三磷酸肌醇负荷(IP<;@D23@>;D2)均不影响ET-1对K&d2Na@>;D2电流的抑制作用。异丙肾上腺素(ISO,1-1000 nM)也以浓度依赖的方式抑制K<;@D2Na@&D2电流。ISO(100 NM)引起的K<;@D2Na@>;D2电流的降低可被10 mU的阿替洛尔所阻断,但不能被100 nM的ICI 118,551所阻断,这表明β<;@D21@>;D2-肾上腺素能受体参与其中。福司可林(10 MU)也抑制K<;@D2Na@>;D2电流,而ISO诱导的K<;@D2Na@>;D2电流抑制作用可被细胞内蛋白激酶抑制肽减弱。因此,cAMP-蛋白激酶A通路在β-肾上腺素受体介导的抑制K<;@D2Na@>;D2电流中起重要作用。因此,在病理和生理条件下,ET<;@D2a@>;D2受体和β&d21;>;D2-肾上腺素能受体都抑制心肌K<;@D2Na@>;D2电流,并调节动作电位复极。较少
项目成果
期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
中谷 晴昭: "不整脈とK^+チャネル作動薬K^+チャネル・サブタイプ選択性からみた理想的III群抗不整脈薬" 循環器Today. 2. 135-141 (1997)
Haruaki Nakatani:“从心律失常和 K^+ 通道激动剂 K^+ 通道亚型选择性角度来看的理想 III 类抗心律失常药物”《今日心脏病学》2. 135-141 (1997)。
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中谷晴昭: "不整脈とK^+チャネル作動薬 K^+チャネル・サブタイプ選択性からみた理想的III群抗不整脈抗薬" 循環器Today. 2. 135-141 (1997)
Haruaki Nakatani:“心律失常和 K^+ 通道激动剂:从 K^+ 通道亚型选择性角度来看的理想 III 类抗心律失常药物”《今日心脏病学》2. 135-141 (1997)。
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Yamaguchi H: "Dual effects of endothelins on the acetylcholine receptor-operated K^+ current in guinea pigatrial cells" Am J Physiol. 273. H1745-H1753 (1997)
Yamaguchi H:“内皮素对豚鼠房细胞中乙酰胆碱受体操作的 K 电流的双重影响”Am J Physiol。
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中谷晴昭: "心筋K^+チャネル作用薬の薬理と抗不整脈作用" 治療学. 30. 411-415 (1996)
Haruaki Nakatani:“心脏 K^+ 通道激动剂的药理学和抗心律失常作用”《治疗学》30. 411-415 (1996)。
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中谷 晴昭: "リガンド感受性K^+チャネル-その病態生理学的役割と新しい薬物作用点としての可能性" 日薬理誌. 108. 116-118 (1996)
Haruaki Nakatani:“配体敏感 K^+ 通道 - 它们的病理生理学作用和作为新药物作用点的可能性”《日本药理学杂志》108. 116-118 (1996)。
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