权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

エンドセリン拮抗薬を用いた心不全に対する新治療法の開発のための分子薬理学的研究

使用内皮素拮抗剂开发心力衰竭新疗法的分子药理学研究

基本信息

批准号：
10670629
负责人：
宮内卓
金额：
$ 2.37万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

项目摘要

エンドセリン(ET)-1は心筋細胞で産生され、心筋に対して陽性変力作用や心肥大作用、心筋細胞傷害作用を有する。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性についての研究をした。心筋梗塞後の慢性心不全ラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照ラットより著明に亢進しており、組織ET-1濃度も著明に増加していた。心筋ET受容体数は、CHFラットにて増加していた。ET拮抗薬を急性投与すると、CHFラットでは心拍数は減少しLV+dp/dtも低下したが、対照ラットでは変化しなかった。12週間のET拮抗薬の投与はCHFラットの生存率を著明に改善し、血行動態も改善した。さらに、ET拮抗薬の長期投与が、CHFラットの不全心筋にて変化する各種遺伝子の発現変化を改善するか、また心筋症による心不全の進展においてもET-1が関与するかを検討した。リアノジンレセプターおよび心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase遺伝子の発現は、心不全ラットにて減少していたが、ET拮抗薬の投与はそれらの発現変化を改善した。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。ゆえに、ET拮抗薬は心不全に伴う心筋の質的変化を改善することが示された。次に、心筋症ハムスターの各病時期(非心不全期・心不全の初期・中期・末期)におけるET-1の発現を検討した。ET-1の発現は、非心不全期には対照群と違いがなかったが、心不全の進行に伴って進行性に増加した。ET拮抗薬の長期投与は心筋症ハムスターの生存率を著明に改善した。ET拮抗薬の長期投与は心不全に伴う心筋の質的変化を改善した。ゆえに、ET拮抗薬は、虚血性および非虚血性(心筋症など)による両者の心不全の治療薬になることが示唆された。

The effect of ET-1 on cardiac muscle cell production, cardiac muscle response, cardiac hypertrophy, and cardiac muscle cell injury was studied. In recent years, chronic heart failure (CHF) has been studied for the pathogenesis of endogenous ET-1 and the possibility of therapeutic agents for ET receptor antagonists. The expression of ET-1mRNA in the left ventricle of patients with chronic cardiac insufficiency after myocardial infarction increased significantly, and ET-1 concentration in tissues increased significantly. The number of receptors in the heart muscle increased. ET antagonizes acute stroke, CHF stroke, heart stroke, LV+dp/dt stroke, CHF stroke, There was a significant improvement in survival rates and hemodynamics between ET antagonist and CHF at 12 weeks. In addition, the long-term effects of ET antagonists, the development of various genes in CHF, and the progress of cardiac insufficiency are discussed. The discovery of the Ca^<2+>-ATPase gene in the cardiac muscle cell has been reduced due to heart failure, and the discovery of ET antagonist drug delivery has been improved. The development of ANP and β-linked genes in the brain is improved. The heart of the heart is not complete, and the quality of the heart is improved. The development of ET-1 in the different stages of cardiac insufficiency (non-cardiac insufficiency, early cardiac insufficiency, middle cardiac insufficiency, and late cardiac insufficiency) was discussed. ET-1's appearance, non-heart incomplete period, anti-light group, anti-heart incomplete progress, accompanied by progressive increase ET antagonizes the long-term effects of heart disease and significantly improves the survival rate. ET antagonizes long-term investment and heart failure, and improves the quality of heart muscle.ゆえに、ET拮抗薬は、虚血性および非虚血性(心筋症など)による両者の心不全の治疗薬になることが示唆された。