エンドセリン拮抗薬を用いた心不全に対する新治療法の開発のための分子薬理学的研究

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エンドセリン(ET)-1は心筋細胞で産生され、心筋に対して陽性変力作用や心肥大作用、心筋細胞傷害作用を有する。今回、慢性心不全(CHF)における内因性ET-1の病態生理的役割についてと、ET受容体拮抗薬の治療薬としての可能性についての研究をした。心筋梗塞後の慢性心不全ラットの左室にて、ET-1mRNAの発現は対照ラットより著明に亢進しており、組織ET-1濃度も著明に増加していた。心筋ET受容体数は、CHFラットにて増加していた。ET拮抗薬を急性投与すると、CHFラットでは心拍数は減少しLV+dp/dtも低下したが、対照ラットでは変化しなかった。12週間のET拮抗薬の投与はCHFラットの生存率を著明に改善し、血行動態も改善した。さらに、ET拮抗薬の長期投与が、CHFラットの不全心筋にて変化する各種遺伝子の発現変化を改善するか、また心筋症による心不全の進展においてもET-1が関与するかを検討した。リアノジンレセプターおよび心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase遺伝子の発現は、心不全ラットにて減少していたが、ET拮抗薬の投与はそれらの発現変化を改善した。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。ゆえに、ET拮抗薬は心不全に伴う心筋の質的変化を改善することが示された。次に、心筋症ハムスターの各病時期(非心不全期・心不全の初期・中期・末期)におけるET-1の発現を検討した。ET-1の発現は、非心不全期には対照群と違いがなかったが、心不全の進行に伴って進行性に増加した。ET拮抗薬の長期投与は心筋症ハムスターの生存率を著明に改善した。ET拮抗薬の長期投与は心不全に伴う心筋の質的変化を改善した。ゆえに、ET拮抗薬は、虚血性および非虚血性(心筋症など)による両者の心不全の治療薬になることが示唆された。