循環器疾患におけるエンドセリン拮抗薬を用いた新治療法開発とその分子薬理学的研究

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糖尿病心は心臓毛細血管網構築の不全を伴う心臓リモデリングを合併し予後に悪影響を及ぼす。近年、血管内皮成長因子(VEGF)の心臓での側副血行路形成への関与が報告されているが、その糖尿病心での分子生物学的レペルの役割とVEGF系を目標にしたエンドセリン(ET)遮断薬の効果は不明である。我々は糖尿病モデルラツト(ストレプトゾトシン腹腔内投与)にてこれらを検討した。糖尿病モデルラット作製後、ET遮断薬を浸透圧ミニポンプで4週間投与し、その効果を見た。糖尿病ラットの心臓で減少していた心臓の毛細血管密度はET遮断薬(SB209670)投与群で改善しており、VEGFとその受容体、その下流のシグナル伝達系であるリン酸化AktおよびeNOSの発現はいずれも糖尿病ラット群で低下していたが、ET遮断薬投与により改善した。以上より、ラツト糖尿病心おける毛細血管網構築におけるVEGFの関与とET遮断薬の治療効果が示された。続いて、ET-1の病的リモデリング心におけるレニン・アンジオテンシン系(RAS)への影響を調べるため、脳卒中易発生高血圧ラット(SHR-SP)と前記の糖尿病モデルラットを用いてこれらを検討した。6週齢のSHR-SPに、SB209670を浸透圧ミニポンプで3か月間投与し、その効果を調べた。正常血圧コントロールであるWKYラットの心臓に比べ、SHR-SPでは、著明な心肥大と心臓線維化を示し、アンジオテンシンII、レニン、アンジオテンシノーゲン、ACE、AT1受容体の発現増大を認めた。しかし、ET遮断薬群では病的心臓リモデリングとこの各コンポーネントの亢進は抑制されていた。以上より、ET受容体遮断薬は、SHR-SPの心臓にてRASの亢進を抑制することが示された。同様に、糖尿病モデルラットを用いた検討においても糖尿病心に対するET遮断薬の長期投与の効果と亢進したRAS系の抑制効果が示された。