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受容体チロシンキナーゼ機能遮断モノクローナル抗体による粥状動脈硬化進展抑制の解析

阻断受体酪氨酸激酶功能的单克隆抗体抑制动脉粥样硬化进展的分析

基本信息

批准号：
10877109
负责人：
横出正之
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

粥状動脈硬化は各種細胞間の刺激応答、特にサイトカインならびに増殖因子などの液性因子が関与しあって成立することが明らかになりつつある。粥状動脈硬化初期巣は、単球の血管内皮への接着、内膜への遊走、マクロファージへの分化ならびに泡沫細胞化を特徴とし、他方進行病巣では血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊走と増殖が顕著となる。本研究ではこれらの過程に関わる液性因子のうちM-CSF(マクロファージコロニー刺激因子)受容体チロシンキナーゼであるc-fmsならびに同じく受容体チロシンキナーゼであるPDGF(血小板由来増殖因子)α、β受容体各々に対する拮抗抗体を粥状動脈硬化モデル動物であるアポEノックアウトマウスに投与し、粥状動脈硬化進展への影響を解析した。抗c-fms抗体を投与したマウスでは粥状動脈硬化の初期病変が著しく抑制されるが、進行した病変には効果を認めなかった。ゆえにM-CSFは少なくとも粥状動脈硬化の早期においては病変発症に必要であるが、進展病変の維持には必須ではないことを示すものである。他方マウスPDGFβ受容体に対する拮抗抗体を投与したマウスでは、進行した病変において、病変の更なる進展に対する抑止が認められ、病巣における血管平滑筋細胞/マクロファージ細胞比の低下傾向を示した。一方PDGFα受容体に対する拮抗抗体の粥状動脈硬化進展への抑制効果は抗β受容体抗体のそれに比べ軽微であった。以上より進行病変においてはPDGFβ受容体からの情報伝達系が重要であり、その遮断は進展した病変に対しても治庫的効果を持つ可能性を示す。現在各因子からの情報伝達遮断が細胞の集族、細胞周期、細胞死誘導に与える影響につき検索中である。

Atherosclerosis is caused by the stimulation of various cells, especially growth factors and fluid factors. In the early stage of atherosclerosis, the vascular endothelial cells of the globule join, the intima migrates, the differentiation of the globule is characterized by foam cells, and the other side progresses. In this study, we analyzed the effects of different receptor factors on the progression of atherosclerosis in animals, such as M-CSF(platelet derived growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), α-and β-receptor antagonist antibodies. Anti-c-fms antibodies are administered to inhibit the early stages of atherosclerosis and to prevent the progression of atherosclerosis. M-CSF is essential for early development of atherosclerosis and for maintenance of progressive disease. Other anti-PDGF receptor antibodies showed a tendency to inhibit the progression of the disease and to decrease the ratio of vascular smooth muscle cells. A PDGF alpha receptor inhibits progression of atherosclerosis by antagonizing antibodies, while an anti-beta receptor antibody inhibits progression. The above information transmission system for PDGFβ receptor is important for disease progression, and it is possible to maintain the effect of PDGF β receptor. Now each factor has information to interrupt cell population, cell cycle, cell death induction and influence.