自然発症モデルマウス系によるB細胞性慢性リンパ性白血病の疾患感受性遺伝子群の解析

使用自发模型小鼠系统分析 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的疾病易感基因

• 批准号: 11138254
• 负责人: 濱野 慶朋
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138254/
• 关键词: B細胞性慢性リンパ性白血病; 自己免疫疾患; New Zealand White マウス; 位置的候補遺伝子; prolactin

[背景と目的] B細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)はB1細胞由来の遺伝性腫瘍である。B1細胞は自然・自己抗体を産生する細胞なのでB-CLLは自己免疫疾患と関連した疾患と考えられる。一方、細胞の腫瘍化には複数の多段階遺伝子変異が関与しているとされるが、B-CLLについては、まず特定のクローンの自己抗原による選択とその後に続く増殖機構が遺伝子変異の根底を成していることが想定される。我々はB-CLLの自然発症モデルであるNew Zealand White(NZW) マウスを用いた連鎖解析から、マウスの第13染色体セントロメア側にB1細胞異常増殖感受性遺伝子Bpalの存在を明らかにしてきた。今回はその位置的候補遺伝子の1つであるprl即ちprolactin の構造遺伝子の多型及びB細胞に対するprolactin の作用について検討した。[結果](1)連鎖解析にはNZWと健常のB10マウスを用いたので、この2系に関しprl遺伝子の塩基配列を検討した。その結果コード領域には多型は認められなかった。現在、統御領域について解析を進めている。(2)血清prolactin 濃度をRIAで測定したところ、NZWはB10に比べ、特に若齢で血清prolactin 濃度が有意に低値であった。(3)In vitro で、prolactin はマウス脾細胞およびB1-richな腹腔細胞の免疫グロブリン産生を用量依存的に増強した。また、IL-5と協同してリンパ球の増殖を抑制し、免疫グロブリン産生を増強した。[考察]以上より、マウスにおいてprolactin はB1細胞を含むB細胞の増殖・分化に関わる因子であり、増殖抑制、分化促進作用をもつことが示唆された。NZWでprolactin の血中濃度が低いことを考慮すると、NZWではB1細胞の分化が抑制され、増殖が亢進するという増殖・分化の乖離が起こっており、これがB-CLL発症の一要因である可能性が考えられた。

Background Objective: B-cell chronic leukemia (B-CLL) is a genetic tumor derived from B1 cells. B1 cells naturally produce their own antibodies, and B-CLL cells are associated with immune disorders. A cell's proliferation is related to the formation of multiple multi-stage gene variants, B-CLL, B-CLL, B- New Zealand White(NZW) has been identified as a gene linked to B-CLL in the presence of Bpal, a sensitive gene for abnormal proliferation of B1 cells on chromosome 13. The candidate gene for the position of prolactin is a polytype of prolactin and the role of prolactin in B cells is discussed [Results](1) The genetic linkage between NZW and normal B10 gene was studied. The result is that the field is multi-type. Now, the domain of governance is analyzed and advanced. (2)Serum prolactin concentration was measured by RIA, NZW and B10. Serum prolactin concentration was intentionally low. (3)In Vitro, prolactin, and B1-rich peritoneal cells produce dose-dependent increases. IL-5 synergistically inhibits proliferation and enhances immune response. [Investigation] The above prolactin is a factor related to the proliferation and differentiation of B1 cells, which is related to the inhibition of proliferation and differentiation. NZW prolactin concentration in blood is low, NZW inhibits differentiation of B1 cells, proliferation is high, differentiation is high, and one of the main causes of B-CLL development is possible.

项目成果

Hirose,Sachiko: "Genetic aspects of inherent B-cell abnormalities associated with SLE and B-cell malignancy in New Zealand mouse Strains"International Review of Immunology. (in press).

Hirose、Sachiko：“新西兰小鼠品系中与 SLE 和 B 细胞恶性肿瘤相关的固有 B 细胞异常的遗传方面”《国际免疫学评论》。

濱野慶朋: "B1細胞の増殖・分化とその異常"実験医学. 17(増). 21-27 (1999)

Yoshitomo Hamano：“B1 细胞的增殖和分化及其异常”实验医学 17（主）。

Jiang, Yi: "Genetically-determined aberrant down-regulation of FcgRIIB1 in germinal center B cells assoclated with hyper-IgG and IgG autoantibodies in murine systemic lupus erythematosus"International Immunology. 11(10). 1685-1691 (1999)

姜毅：“在小鼠系统性红斑狼疮中与高 IgG 和 IgG 自身抗体相关的生发中心 B 细胞中 FcgRIIB1 的基因确定异常下调”《国际免疫学》。