遺伝性がんB細胞性慢性リンパ性白血病の感受性遺伝子と多段階発がん機構の解析

B細胞性慢性リンパ性白血病(BCLL)は家族集積性や発症率の人種差から複数の感受性遺伝子による遺伝性癌の一つと考えられる。我々は、New Zealand White(NZW)マウス系がBCLLを自然発症することを見出し、遺伝学的解析によりBCLL前駆細胞の増殖に関わるいくつかの感受性遺伝子領域を明らかにした。さらにこれら前がん状態の細胞が悪性細胞へと変異する際に、多段階発癌機構が働いている可能性が示唆された。本研究では、発がんに関わる変異遺伝子群を明らかにするため、BCLLを発症したNZWマウスから白血病細胞をFACSソーティングにより分離し、マイクロアレイで528個の遺伝子の発現レベルを白血病を発症しないB10マウスの脾臓B細胞のそれと比較した。その結果、BCLL細胞においては、Igf1・Fosなどの成長因子・癌遺伝子が正常B細胞に比べ発現が亢進しており、また、Brca2・Tsg101・Rb1などの癌抑制遺伝子やTnfr1・Tgfb1・Il2rgなどの免疫調節遺伝子の発現が低下していることが判明した。今後、発現に差の認められたこれらの遺伝子について、ゲノムでの遺伝子変異の有無や、BCLL細胞のalellic deletion解析で見出される変異遺伝子との関連を解析し、BCLL発症機構を総合的に解明していきたい。

B細胞性慢性リンパ性白血病(BCLL)は家族集積性や発症率の人種差から複数の感受性遺伝子による遺伝性癌の一つと考えられる。我々は、New Zealand White(NZW)マウス系がBCLLを自然発症することを見出し、遺伝学的解析によりBCLL前駆細胞の増殖に関わるいくつかの感受性遺伝子領域を明らかにした。さらにこれら前がん状態の細胞が悪性細胞へと変異する際に、多段階発癌機構が働いている可能性が示唆された。本研究では、発がんに関わる変異遺伝子群を明らかにするため、BCLLを発症したNZWマウスから白血病細胞をFACSソーティングにより分離し、マイクロアレイで528個の遺伝子の発現レベルを白血病を発症しないB10マウスの脾臓B細胞のそれと比較した。その結果、BCLL細胞においては、Igf1・Fosなどの成長因子・癌遺伝子が正常B細胞に比べ発現が亢進しており、また、Brca2・Tsg101・Rb1などの癌抑制遺伝子やTnfr1・Tgfb1・Il2rgなどの免疫調節遺伝子の発現が低下していることが判明した。今後、発現に差の認められたこれらの遺伝子について、ゲノムでの遺伝子変異の有無や、BCLL細胞のalellic deletion解析で見出される変異遺伝子との関連を解析し、BCLL発症機構を総合的に解明していきたい。