遺伝性がんB細胞性慢性リンパ性白血病の多段階発がん・転移進展機構の解析

遗传性癌B细胞慢性淋巴细胞白血病多步癌变及转移进展机制分析

• 批准号: 13214097
• 负责人: 濱野 慶朋
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214097/
• 关键词: B1細胞; New Zealandマウス; B細胞性慢性リンパ性白血病(BCLL); loss of heterozygosity(LOH); 多段階発癌; マイクロアレイ

B細胞性慢性リンパ性白血病(BCLL)は家族集積性や発症率の人種差から複数の感受性遺伝子による遺伝性癌の一つと考えられる。我々は、New Zealand White(NZW)マウス系がBCLLを自然発症することを見出し、遺伝学的解析によりBCLL前駆細胞の増殖に関わるいくつかの感受性遺伝子領域を明らかにした。さらにこれら前がん状態の細胞が悪性細胞へと変異する際に、多段階発癌機構が働いている可能性が示唆された。一方、近年、染色体のloss of heterozygosity(LOH)がヒトやマウスの腫瘍細胞で多数見出され、これまでに複数の癌関連遺伝子がLOHの位置をもとに同定されている。(NZW x B10.NZW)F1マウスにおいてもNZWと同様にBCLLが発症するので、本研究では、BCLLを発症した(NZW x B10.NZW)F1マウスから白血病細胞をFACSソーティングやmicrodis sectionにより分離しゲノムDNAのLOHを検討した。その結果マウス第2、3、4、7染色体にLOHが認められた。このうち第4染色体テロメア側及び第7染色体テロメア側には複数の個体で共通領域にLOHが認められ、両者ともNZW由来及びB10由来のいづれかがlossし、偏りがないため、これらのLOHのもたらす効果はその領域に含まれる遺伝子の用量効果である可能性が示唆された。興味深い事に、昨年度の我々のマイクロアレイによる遺伝子発現レベルの解析でBCLLで発現が低下していた癌抑制遺伝子Tsg101及び免疫抑制性遺伝子Tgfb1はマウス第7染色体上にマップされている。今後、これらの遺伝子を含め、LOHとマイクロアレイを対応させつつBCLL発症機構を総合的に解明していきたい。

B-cell chronic leukemia (BCLL) is a family disease characterized by racial differences in incidence and susceptibility to multiple genetic mutations. New Zealand White(NZW) is a natural cause of BCLL and has been identified as a sensitive genetic domain for the analysis of BCLL precursor cell growth. The possibility of a multi-stage cancer mechanism is demonstrated when the cells in the previous state are different from each other. In recent years, chromosome loss of heterozygosity(LOH) has been observed in most tumor cells, and the location of LOH has been determined in a number of cancer-associated genes. (NZW XB10.NZW)F1 can be used to isolate BCLL from leukemia cells by FACS or microdis section. The results of chromosome 2, 3, 4 and 7 are as follows: The possibility of loss, deviation, and dosage of LOH in the common domain of multiple individuals on the chromosome 4 and 7 sides is shown. The expression of BCLL gene was detected on chromosome 7, Tsg101 and Tgfb1, the immunosuppressive gene. In the future, the number of patients with BCLL will be reduced to 100, 000 and 000 respectively.

项目成果

濱野慶朋, 広瀬幸子, 白井俊一: "B細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)の発症機序の解析"Proceedings of Japanese Society for Immunology. 31. 174 (2001)

Yoshitomo Hamano、Sachiko Hirose、Shunichi Shirai：“B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL) 发病机制的分析” 日本免疫学会会刊 31. 174 (2001)。

Hirose, S., Jiang, Y., Hamano, Y., Nishimura, H.: "Genetic aspect of hereditary B cell chronic lymphocytic leukemia"Drug of Today. (in press).

Hirose, S.、Jiang, Y.、Hamano, Y.、Nishimura, H.：“遗传性 B 细胞慢性淋巴细胞白血病的遗传方面”今日药物。