ヒト消化管ストローマ細胞腫瘍(GIST)とc-kitの変異

人类胃肠道间质细胞瘤 (GIST) 和 c-kit 突变

• 批准号: 11139234
• 负责人: 廣田 誠一
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11139234/
• 关键词: c-kit遺伝子; 機能獲得性突然変異; germline; カハールの介在細胞

がん原遺伝子c-kitはレセプクーチロシンキナーゼ(KITレセプター)をコードしており、そのリガンドはSCF(stem cell factor)である。c-kit遺伝子にはSCFが結合しなくてもKITレセプターの活性が亢進する機能獲得性の突然変異が存在するが、われわれは消化管ストローマ細胞腫瘍(GISTs)に高頻度にc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が見られることを明らかにした。最近GISTsの多発する2家系を見つけたので、本研究ではこの2家系の腫瘍発生にc-kit遺伝子の変異がどのように関与しているのか調べた。違うタイプではあったが、どちらの家系の患者の腫瘍組織にも傍細胞膜領域をコードする部分のc-kit遺伝子に突然変異が見つかった。患者の末梢血白血球または正常組織から得たgenomic DNAにも腫瘍組織でみられたのと全く同一のc-kit遺伝子の突然変異がみつかったことから、この突然変異はgermlineでの突然変異であることが明らかになった。上記の変異型KITレセプターはSCFで刺激しなくてもリン酸化が強く見られ、変異型c-kit cDNAはIL-3依存性に増殖するマウス前リンパ球培養細胞株Ba/F3細胞を自律的に増殖させるようになったことから、機能獲得性の変異であることが示された。患者の正常様に見える消化管壁には、筋間神経叢の部分にびまん性の紡錘状細胞の過形成が見られ、これらの細胞は免疫染色によりKITレセプター・陽性・CD34陽性であることがわかり、カハールの介在細胞由来であると考えられた。以上から、c-kit遺伝子のgermlineにおける機能獲得性突然変異は、家族性にカハールの介在細胞の瀰漫性過形成を起こし、これを母地に多発性のGISTsが発生すると考えられた。カハールの介在細胞の瀰漫性過形成から多発性のGISTsが発生するためには、何らかの遺伝子異常の集積が必要と考えられ、今後詳細な解析によりこれらの家系における腫瘍発生機構を解明したい。

C-kit (stem cell factor) is the key to SCF(stem cell factor). C-kit gene SCF binding to KIT gene activity increased, sudden change in function acquisition occurred, high frequency of GISTs, sudden change in function acquisition of C-kit gene occurred, sudden change in function acquisition occurred, sudden change in function acquisition of C-kit gene occurred. Recently, two families of GISTs have been reported. In this study, the differences in the development of c-kit genes in these two families were investigated. The tumor tissue of the patient in the family is suddenly different from that of the c-kit gene near the cell membrane. The patient's peripheral white blood cells were found in normal tissues, genomic DNA was found in tumor tissues, and the same c-kit gene was found in all tissues. Note that the variant KIT cDNA is stimulated by SCF, and the variant c-kit cDNA is stimulated by SCF. The variant c-kit cDNA is stimulated by SCF. The patient's normal appearance shows that the formation of spindle cells in the digestive tract wall and the intermuscular nervous plexus is positive. CD34 is positive. The germline of the c-kit gene is changed suddenly, the familial gene is changed suddenly, and the diffuse gene is formed in the cell. Diffuse overgrowth of the medium in cells, multiple GISTs, and the accumulation of genetic abnormalities are necessary for further detailed analysis of the mechanisms underlying tumor development.