ヒト消化管ストローマ細胞腫瘍の発生・悪性化とc-kit機能獲得性突然変異の関係

c-kit功能获得性突变与人胃肠道间质细胞瘤发生及恶性的关系

• 批准号: 10151230
• 负责人: 廣田 誠一
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151230/
• 关键词: 間葉細胞腫; がん原遺伝子; c-kit; 腫瘍発生; 家族性; 機能獲得性突然変異

がん原遺伝子c-kitはレセプターチロシンキナーゼ(KITレセプター)をコードしており、そのリガンドはSCF(stem cell factor)である。メラノサイト・赤芽球系細胞・生殖細胞・マスト細胞のほかカハール介在細胞も、SCF-KITレセプターシステムを細胞の分化・増殖に必須としており、c-kit遺伝子の機能喪失性突然変異動物ではこれらの細胞の欠損症状が出現する。消化管の自発運動を調節しているカハール介在細胞の欠損は、消化管の自動運動低下や胆汁逆流をもたらす。KITレセプターが分化・増殖に必須であるマスト細胞にはc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が原因と考えられるマスト細胞腫の発生が知られていたので、カハール介在細胞にもc-kit遺伝子の機能獲得性突然変異が原因と考えられる腫瘍が存在するのではないかと考えた。われわれは消化管の間葉細胞腫を対象としてKITレセプターの発現を調べたところ、その多くにKITレセプターの発現が見られ、さらにc-kit遺伝子のシークエンスを行うと、多くの腫瘍に傍膜貫通領域の突然変異をみつけた。この変異は、KITレセプターのチロシンキナーゼ活性を恒常的に活性化させており、機能獲得性突然変異であることがわかった。また、IL-3依存性に増殖するBa/F3培養細胞株にこの変異を導入すると、IL-3がなくても自律性に増殖するようになり、ヌードマウスの皮下に移植すると腫瘍を形成したことから、生物学的にも細胞の腫瘍化に重要な突然変異であることがわかった。この研究の過程で、消化管の間葉細胞腫が多発する家系を見つけた。そこで、この家系の患者のの腫瘍組織にc-kit遺伝子に変異がないかどうか調べた。すると、単発性の間葉細胞腫の場合と同様、c-kit遺伝子の傍膜貫通領域に突然変異をみつけ、さらに患者の末梢血白血球にも突然変異が認められた。この突然変異も機能獲得性であることがわかり、c-kit遺伝子の傍膜貫通領域の突然変異は消化管の間葉細胞腫の発生に極めて重要であることが示された。

が ん original heritage 伝 child c - kit は レ セ プ タ ー チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ (kit レ セ プ タ ー) を コ ー ド し て お り, そ の リ ガ ン ド は SCF (stem cell factor) で あ る. メ ラ ノ サ イ ト · red gemmule cell, reproductive cells, マ ス ト cells の ほ か カ ハ ー ル interfaces in cell も, SCF - KIT レ セ プ タ ー シ ス テ ム の を cell differentiation, raised colonization に must と し て お り function, c - KIT but 伝 の lost sexual suddenly - different animal で は こ れ ら の owe の cell damage symptoms appear が す る. The <s:1> self-induced movement を of the digestive tract を regulates the <s:1> て るカハ るカハ るカハ るカハ of the digestive tract, which is involved in the <s:1> bile reflux を たらす たらす when the cells are damaged <s:1> and the self-induced movement of the digestive tract <s:1> is low. KIT レ セ プ タ ー が differentiation, raised colonization に must で あ る マ ス ト cells に は c - KIT heritage 伝 son の function acquired - different が reason suddenly と exam え ら れ る マ ス ト cells swollen の 発 raw が know ら れ て い た の で, カ ハ ー ル interfaces in cell に も c - KIT heritage 伝 son の function acquired - different が reason suddenly と exam え ら れ る swollen sores が exist す る の で は Youdaoplaceholder0 な と と test えた. わ れ わ れ は digestive tube の mesenchymal swelling を like と seaborne し て KIT レ セ プ タ ー の 発 now を adjustable べ た と こ ろ, そ の more く に KIT レ セ プ タ ー の 発 が now see ら れ, さ ら に c - KIT heritage 伝 son の シ ー ク エ ン ス を line う と, multiple く の swollen sores に alongside transmembrane domain の suddenly - different を み つ け た. こ の - different は, KIT レ セ プ タ ー の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ active を constant に activeness さ せ て お り, function suddenly acquired - different で あ る こ と が わ か っ た. ま た, IL - 3 dependency に raised colonization す る Ba/F3 culture cell lines に こ の - different を import す る と, IL - 3 が な く て も self-discipline に raised colonization す る よ う に な り, ヌ ー ド マ ウ ス の subcutaneous に transplantation す る と swollen sores を form し た こ と か ら, biology に の も cells swollen sores change に important な suddenly - different で あ る こ と が わ か っ た. The process of <s:1> research on <s:1> is で, and <s:1> mesenchymal cell swelling of the digestive tract が is more common in する families を see けた. Youdaoplaceholder0 そ で で, 伝 of the abscess tissue にc-kit remains 伝 of patients from the そ family べた に, に に changes がな 伝 <s:1> う う う う う う う べた べた べた べた. す る と, 単 発 sex の mesenchymal swelling と の occasions with others, c - kit but 伝 の alongside transmembrane domain に suddenly - different を み つ け, さ ら に の in patients with peripheral blood leukocyte に も suddenly - different が recognize め ら れ た. こ の - different も function suddenly acquired で あ る こ と が わ か り, c - kit but 伝 の alongside transmembrane domain の suddenly - different は digestive tube の mesenchymal swelling の 発 raw に め extremely important で て あ る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Nakahara M, Isozaki K, Hirota S et al: "A novel gain-of-function mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors" Gastroenterology. 115. 1090-1095 (1998)

Nakahara M、Isozaki K、Hirota S 等人：“胃肠道间质瘤中 c-kit 基因的新型功能获得性突变”胃肠病学。