内皮細胞との相互作用によるがん細胞のアポトーシス誘導機序の解析

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(1)内皮細胞によるがん細胞のアポトーシスの機序活性化した血管内皮細胞が白血病細胞と共培養するとアポトーシスをきたすことを示した。またマウスにおいて担がん状態を作成し、腹腔内および皮下腫瘍に対してアポトーシス誘導による抗腫瘍効果を示した。これまでに報告されたTNF, Fasの系は介さずに生じることを示した。抗腫瘍化学療法剤エトポシドとの併用でも増強効果が認められた。血管内皮細胞において、内皮型インターロイキン8遺伝子の発現は、TNF, IL-1αによって調節されていることを示した。インターロイキン8の分解については、アミノペプチダーゼのひとつであるCD13が関与しており、CD13遺伝子導入した白血病細胞を用いて、アポトーシスを検討したところ、酵素活性の増強によりアポトーシスは抑制された。またアミノペプチダーゼ阻害剤によって解除された。CP13が始めから強く発現している白血病細胞では内皮細胞由来インターロイキン8に抵抗性を示したが、アミノペプチダーゼ阻害剤によって解除され、細胞死が誘導できた。今後の治療に有用な所見である。(2)内皮型インターロイキン8の活性部分の同定N末端5ペプチドによってアポトーシス誘導及び抗腫瘍効果を担癌マウスでも示した。活性部分を同定するために合成ペプチドによる研究では、そのうち4残基があれば、アポトーシス誘導活性があることを示した。現在このペプチドの活性についての機構を解析するために結合蛋白の遺伝子クローニングを行っている。