化学療法と抗体療法における細胞死の耐性機序の解析

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(1)サイトカイン誘導性細胞死の系について:内皮細胞由来インターロイキン8によって生じる細胞死は、単球由来インターロイキン8にはなく、活性はAVLPRというN末端のペプチド配列が重要であり、このペプチドだけでも細胞死誘導活性があり、抗腫瘍効果を示した。(2)この系の抵抗性についての機序:急性前骨髄球性白血病由来株細胞だけが、この系で抵抗性を示し、その理由は、CD13というアミノペプチダーゼNが発現しているためであることがわかった。酵素阻害剤としてubenimexを用いると、細胞死が誘導され、その抵抗性も解除される。(3)阻害剤によって活性化される遺伝子:阻害によって誘導される遺伝子のDNA micrarray法を行って、どのような遺伝子が活性化されると、腫瘍細胞の転移や運動性に影響するのかを検討した。転移や運動性に影響する遺伝子の発現が誘導されることがわかった。(4)CD13遺伝子の解析で見いだしたこと:CD13分子が白血病以外のがん、肺癌、大腸癌にも発現していること、酵素活性のない遺伝子異常がある事を見い出した。(5)抗体医薬に対する抵抗性について:Her2に対する抗体医薬、trastuzumab(Herceptin)では乳癌の症例の25%に有効性がなく、抵抗性は他の化学療法剤との併用によって克服できるものがあり、単独使用、paclitaxelまたはdocetaxelの併用療法について報告した。悪性リンパ腫では、CD20に対する抗体rituximabが中心的薬剤になっており、その抵抗性または耐性の機序について、補体依存性細胞障害は共焦点顕微鏡を用いて、耐性機序を研究中。耐性を克服できる薬剤をスクリーニング中。CD55が関係していることがわかった。(6)(6)既存の薬剤における耐性機序:cis-platin, fludarabine, doxorubicinなどが有効である。その他に種々の薬剤をスクリーニングしている。Spring8による細胞内金属分布を明らかにした。