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転写因子WT1の造血発生分化における標的遺伝子の同定

转录因子WT1在造血发育分化中靶基因的鉴定

基本信息

批准号：
11162218
负责人：
宮川清
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11162218/
关键词：
白血病 WT1 変異転写スプライス

项目摘要

転写因子WT1はその造血系の分化調節における役割が明らかになりつつある。一方、残存白血病マーカーとして臨床応用されながらも、白血病に分子レベルでどのように関わるかは不明である。そこで、WT1の機能異常と白血病との関係を明らかにする目的で、4つの相異なる造血器腫瘍グループでWT1の変異解析を行った。その結果WT1の変異は急性骨髄性白血病に限られるが、成人・小児、病型を問わずその15%に見られること、及び予後不良と明らかな相関があることを発見した。このようにWT1の機能異常が急性骨髄性白血病の病態に深く関わっている可能性が示唆されたため、その標的遺伝子の解析をES細胞におけるノックアウト実験で行った。この細胞においてはWT1のDNA結合能に重要であるZnフィンガードメインにneo耐性遺伝子を導入した。これらをDNAマクロアレイによるスクリーニングにかけたところ、WT1の変異の有無によって発現の変化が生じる約40個のクローンが同定された。しかし、その発現の差はわずかであり、しかもこれまでWT1の標的遺伝子として同定されている約20種類の遺伝子の発現の差は全く検出できなかった。この事実はWT1が単に転写調節によって発生分化を調整しているのではなく、別の機能がより重要である可能性を示唆する。一方、WT1の核内局在を免疫組織染色で検討すると、タンパクレベルでスプライス因子と結合していることも明らかとなり、WT1の造血系における役割は複数の経路によって調節されているものと考えられた。

The writing factor WT1 regulates the differentiation of the hematopoietic system and regulates the differentiation of the hematopoietic system. On the one hand, residual leukemia disease is clinically diagnosed, and leukemia molecular disease is unknown.そこで, WT1's abnormal function, leukemia, and relationship, を明らかにするpurpose, 4つのdifferentiation, hematopoietic organ tumor, WT1's difference analysis, を行った.そのRESULTSWT1の変differentはAcute bone marrow leukemiaにlimitられるが, adult・small child, disease typeをquestionわずその15% に见られること, and the びその15% に见られること, and the と明らかなrelated があることを発见した. Indication of the possibility of abnormal function of WT1 and acute bone marrow leukemia.されたため、そのOBJECT ANALYSIS OF ES CELLS におけるノックアウト実験で行った. It is important that the DNA binding ability of WT1 cells is important and that the DNA binding ability is important. WT1 There are about 40 のクローンが同定された. The remaining parts of the WT1 standardして同定されているAbout 20 kinds of の缝子の発成のdifferent は全く検出できなかった.この事実はWT1が単に転WRITING ADJUSTMENTによって発生differentiationをADJUSTしているのではなく、different function がよりimportant であるpossibility をshow instigationする. On the one hand, WT1's nuclear localization, immune tissue staining and immunohistochemistry, and the binding of WT1's nuclear factorsとも明らかとなり, WT1's hematopoietic system, における伋 Cut, plural, の経路, によって Regulation, されているものと考えられた.