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発がんに関わる染色体倍加の発生機構

染色体加倍与癌变相关的机制

基本信息

批准号：
17013062
负责人：
宮川清
金额：
$ 6.08万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

染色体の倍加は異数体を生成することによってがんの発症に関わる染色体の数的異常の原因となる。このような倍加は様々の遺伝子の異常によって誘発されるが、発がんの原因との関連性は明らかではない。そこでDNA損傷に応答する細胞周期の調節機構と染色体倍加との関連をendonucleaseであるMus81-Eme1複合体のヒト細胞における機能解析を行なうことによって検討した。Mus81あるいはEme1のノックアウトによる機能低下細胞はS期およびG2期の遅延をきたす。そこで、これらの細胞周期におけるチェックポイントの活性化を検討した。まず、S期においてはChk1とChk2のリン酸化の亢進がこれらの変異細胞において観察された。DNA損傷を感知するATMの発現をRNA干渉によって低下させることによって、これらの活性化は抑制されることからDNA損傷依存性と考えられた。その結果としてリン酸化の標的であるCdc25Aの発現が低下した。一方、G2期ではATM依存性にChk2のリン酸化が変異細胞では亢進していた。これら複数のチェックポイントの活性化は細胞周期進行の中心的役割を担っているCdk1およびCdk2の活性低下をきたす。そこで、Cdk1の活性を外来性の強制発現によって補正したところ、染色体の倍加の頻度も低下した。これらの結果より、主としてDNA二重鎖切断に応答するATMを介するS期およびG2期のチェックポイントの活性化は染色体倍加の原因となることが示唆され、ごくわずかの内因性のDNA損傷でも染色体不安定性の原因となることが想定された。

The cause of chromosome number abnormality is related to the occurrence of chromosome duplication. The reason for the occurrence of this phenomenon and the correlation between it and its occurrence are clear. Cell cycle regulatory mechanisms and chromosome duplication are involved in the analysis of Mus81-Eme1 complex function. Mus81 is the most dysfunctional cell in the world. The cell cycle is activated by the enzyme. In the middle of the second phase, Chk1 and Chk2 are activated, and different cells are detected. DNA damage detection and activation As a result, the occurrence of Cdc25A is low. A, G2 phase is ATM-dependent, Chk2 is acidic, and different cells are hyperactive. The activity of Cdk1 and Cdk2 is lower than that of Cdk2 in the center of cell cycle. The activity of Cdk1 was corrected by exogenous stress, and the frequency of chromosome duplication was decreased. As a result of this, the DNA double lock cleavage is mediated by ATM and the activation of chromosome duplication in S and G2 phases. The causes of endogenous DNA damage and chromosome instability are discussed.

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The human pre-B cell line Nalm-6 is highly proficient in gene targeting by homologous recombination

DOI：
10.1089/dna.2006.25.19
发表时间：
2006-01-01
期刊：
DNA AND CELL BIOLOGY
影响因子：
3.1
作者：
Adachi, N;So, S;Koyama, H
通讯作者：
Koyama, H

Haploinsufficiency of the Mus81-Eme1 endonuclease activates the intra-S-phase and G2/M checkpoints and promotes rereplication in human cells.

DOI：
10.1093/nar/gkj495
发表时间：
2006
期刊：
Nucleic acids research
影响因子：
14.9
作者：
Hiyama T;Katsura M;Yoshihara T;Ishida M;Kinomura A;Tonda T;Asahara T;Miyagawa K
通讯作者：
Miyagawa K

Src tyrosine kinase inhibitor PP2 suppresses ERK1/2 activation and epidermal growth factor receptor transactivation by X-irradiation