精神分裂病とそのモデルとしてのノックアウトマウスの総合的比較・分析

精神分裂病(以下分裂病)の病態の複雑さのため、まだ適切な動物モデルは確立されていない。近年、分子生物学の発展とその蓄積により、認知機能の発達・維持に関わる遺伝子のミュータントマウスが作製されており、分裂病関連候補遺伝子の評価をする事ができるようになった。そこで我々は、これら遺伝子のノックアウトマウスの音刺激驚愕反応を測定し、知覚フィルター機能を反映するとされ、分裂病患者において異常が報告されているプレパルスインヒビション;prepulse inhibition(PPI)と、分裂病において低下するとされる慣れ(Habituation)、驚愕反応の強度を指標にそれら候補遺伝子の分裂病への関与を検討した。Nf1・nNOS・B-raf・Kras・αCAMKII305D・αCAMKII305VA・Fragil X・Src・NT-3・BDNF・GAD65・GAD67・NMDAε1・mGluR1・Fyn・μopioid receptorのミュータントマウスを使用。音刺激驚愕反応は、SR-Lab System(San Diego Instruments)を用いて測定し、PPIは各プレパルスのトライアルの驚愕反応強度の平均を、パルス刺激に対する驚愕反応の強度の平均と比較した。結果、GAD65およびNf1のノックアウトマウスでPPIに有意な低下がみられた。その他のノックアウトマウスでは有意な差はみられなかった。PPIの低下がみられたノックアウトマウスのうち、GAD65でのみ驚愕反応の強度において上昇がみられた。nNOSとB-rafノックアウトマウスでは、PPIに有意な変化を示さなかったが、驚愕反応の増大がみられた。GAD65・nNOSおよびNf1はいずれも抑制性伝達物質であるγ-aminobutyric acid(GABA)の産生、もしくはその調整に関わっている分子である。GABA含有の抑制性神経は直接的な情報伝達だけでなく、神経回路の興奮を調節する事によって、中枢神経回路における精密な情報処理を行っている。今回の結果により、GABAの産生や機能修飾の異常は、PPIの低下にみられる知覚フィルター機能の異常を引き起こすことを示している。従って、分裂病の発症、もしくは病態に、GABAによる抑制性回路が深く関わっている事が示唆される。

精神分裂病(以下分裂病)の病態の複雑さのため、まだ適切な動物モデルは確立されていない。近年、分子生物学の発展とその蓄積により、認知機能の発達・維持に関わる遺伝子のミュータントマウスが作製されており、分裂病関連候補遺伝子の評価をする事ができるようになった。そこで我々は、これら遺伝子のノックアウトマウスの音刺激驚愕反応を測定し、知覚フィルター機能を反映するとされ、分裂病患者において異常が報告されているプレパルスインヒビション;prepulse inhibition(PPI)と、分裂病において低下するとされる慣れ(Habituation)、驚愕反応の強度を指標にそれら候補遺伝子の分裂病への関与を検討した。Nf1・nNOS・B-raf・Kras・αCAMKII305D・αCAMKII305VA・Fragil X・Src・NT-3・BDNF・GAD65・GAD67・NMDAε1・mGluR1・Fyn・μopioid receptorのミュータントマウスを使用。音刺激驚愕反応は、SR-Lab System(San Diego Instruments)を用いて測定し、PPIは各プレパルスのトライアルの驚愕反応強度の平均を、パルス刺激に対する驚愕反応の強度の平均と比較した。結果、GAD65およびNf1のノックアウトマウスでPPIに有意な低下がみられた。その他のノックアウトマウスでは有意な差はみられなかった。PPIの低下がみられたノックアウトマウスのうち、GAD65でのみ驚愕反応の強度において上昇がみられた。nNOSとB-rafノックアウトマウスでは、PPIに有意な変化を示さなかったが、驚愕反応の増大がみられた。GAD65・nNOSおよびNf1はいずれも抑制性伝達物質であるγ-aminobutyric acid(GABA)の産生、もしくはその調整に関わっている分子である。GABA含有の抑制性神経は直接的な情報伝達だけでなく、神経回路の興奮を調節する事によって、中枢神経回路における精密な情報処理を行っている。今回の結果により、GABAの産生や機能修飾の異常は、PPIの低下にみられる知覚フィルター機能の異常を引き起こすことを示している。従って、分裂病の発症、もしくは病態に、GABAによる抑制性回路が深く関わっている事が示唆される。