Analysis of apoptosis induction and NF-κB activation mediated by death receptors
死亡受体介导的细胞凋亡诱导和 NF-κB 激活分析
基本信息
- 批准号:11660077
- 负责人:
- 金额:$ 2.24万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
- 财政年份:1999
- 资助国家:日本
- 起止时间:1999 至 2000
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Santonin-related compounds (SRCs) were synthesized from the starting material L-α-santonin and tested for the biological activity on the expression of ICAM-1 in response to stimulation with the inflammatory cytokine IL-1. SRC2, one of the bromoketone derivatives, devoid of α-methylene-γ-lactone strongly inhibited the IL-1-induced ICAM-1 expression. The nuclear translocation of NF-κB and the IκB degradation were prevented by SRC2, suggesting that SRC2 blocks the IL-1 signaling pathway upstream of the IκB degradation. A close structural analogue of cycloheximide, E-73 (acetoxycycloheximide) was found to specifically inhibit TNF-induced ICAM-1 expression. The nuclear translocation of NF-κB as well as the IκB degradation induced by TNF, but not IL-1, were markedly prevented by E-73. Activation of p38 MAP kinase seems to be involved in the inhibitory effect of E-73 on the TNF-induced NF-κB activation.The mycotoxin penicillic acid inhibited apoptosis induced by Fas ligand. Penicillic acid significantly blocked self-cleavage of caspase-8 in the DISC, although it did not influence Fas ligand-induced DISC formation. In the cell-free system, cytochrome C-induced caspase-9 activation was inhibited by penicillic acid, although the toxin did not inhibit activated caspase-3. Thus, penicillic acid seems to target iniciator caspases such as caspase-8 and -9 by preventing their self-cleavage.Under conditions in which proliferation of CD3-activated human peripheral T lymphocytes is increased by recombinant Fas ligand, there was activation of the transcription factor NF-κB and AP-1 and recruitment of the caspase-8 inhibitor FLIP into the DISC.FLIP interacted with the adaptor proteins TRAF-1, TRAF-2, the kinase RIP, MAKKK Raf-1, resulting in the activation of NF-κB and Erk signaling pathways. In T cells FLIP seems to act cooperatively with stimulation through T cell receptors and thereby augment NF-κB and Erk activation, leading to increased production of IL-2.
以L-α-山道宁为起始原料合成了山道宁相关化合物(SRCs),并检测了其对炎症细胞因子IL-1刺激后ICAM-1表达的生物活性。SRC 2是一种不含α-亚甲基-γ-内酯的溴代酮衍生物,可强烈抑制IL-1诱导的ICAM-1表达。SRC 2抑制了NF-κB的核转位和IκB的降解,表明SRC 2阻断了IκB降解上游的IL-1信号通路。发现放线菌酮的一种结构类似物E-73(乙酰氧基放线菌酮)特异性抑制TNF诱导的ICAM-1表达。E-73可显著抑制TNF诱导的NF-κB核转位和IκB降解,但对IL-1无影响。E-73抑制TNF-α诱导的NF-κB活化可能与激活p38 MAP激酶有关,真菌毒素青霉素酸抑制Fas配体诱导的细胞凋亡。青霉酸显着阻断自切割的caspase-8的DISC,虽然它没有影响Fas配体诱导的DISC的形成。在无细胞系统中,细胞色素C诱导的半胱天冬酶-9活化抑制青霉酸,虽然毒素不抑制活化的半胱天冬酶-3。在重组Fas配体促进CD 3激活的人外周血T淋巴细胞增殖的条件下,转录因子NF-κB和AP-1被激活,caspase-8抑制剂FLIP被募集到DISC中。FLIP与衔接蛋白TRAF-1,TRAF-2,激酶RIP,MAKKK Raf-1,导致NF-κB和Erk信号通路的激活。在T细胞中,FLIP似乎通过T细胞受体与刺激协同作用,从而增强NF-κB和Erk活化,导致IL-2产生增加。
项目成果
期刊论文数量(27)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Takao Kataoka: "Involvement of FK506-sensitive and insensitive granule exocytosis pathways in perforin-dependent target cell lysis mediated by a CD8^+CTL clone"Immunology Letters. (印刷中).
Takao Kataoka:“FK506 敏感和不敏感颗粒胞吐途径参与 CD8^+CTL 克隆介导的穿孔素依赖性靶细胞裂解”免疫学快报(正在出版)。
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Takao Kataoka: "The caspase-8 inhibitor FLIP promotes activation of NF-κB and Erk signaling pathway"Current Biology. 10. 640-648 (2000)
Takao Kataoka:“caspase-8 抑制剂 FLIP 促进 NF-κB 和 Erk 信号通路的激活”《当代生物学》10. 640-648 (2000)。
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Shigeto Kawai: "Santonin-related compound 2 inhibits the expression of ICAM-l in response to IL-l stimulation by blocking the signaling pathway upstream of IkB degradation"Immunopharmacology. (印刷中).
Shigeto Kawai:“Santonin 相关化合物 2 通过阻断 IkB 降解上游的信号通路来抑制响应 IL-1 刺激的 ICAM-1 表达”免疫药理学(正在出版)。
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Norman J.Kennedy: "Caspase activation is required for T cell proliferation"Journal of Experimental Medicine. 190(12). 1891-1895 (1999)
Norman J.Kennedy:“T 细胞增殖需要激活 Caspase”《实验医学杂志》。
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Takao Kataoka: "Involvement of FK506-sensitive and insensitive granule exocytosis pathways in perforin-dependent target cell lysis mediated by a CD8^+ CTL clone"Immunology Letters. 72. 49-52 (2000)
Takao Kataoka:“FK506敏感和不敏感颗粒胞吐途径参与由CD8^CTL克隆介导的穿孔素依赖性靶细胞裂解”免疫学快报。
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