ロドプシン遺伝子異常トランスジェニックラットを用いた網膜変性症の治療

视紫质基因异常转基因大鼠治疗视网膜变性

• 批准号: 11671720
• 负责人: 西川 真平
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11671720/
• 关键词: ロドプシン; トランスジェニックラット; 網膜変性症; 遺伝子; 神経防御因子; CNTF; ERG; 組織学; ロドプミン

コドン23のプロリンがヒスチジンにおきかわった(P23H)と、コドン334で終了となる(S334ter)の2種類のトランスジェニックラットを用いて、毛様神経栄養因子(CNTF)を硝子体腔に投与し、組織学的、電気生理学的に網膜変性阻止効果を調べた。(P23H)については3つの系(line 1,2,3)、(S334ter)については5つの系(line3,4,5,7,9)が得られているが、そのなかでも変性速度の遅い系である(P23H)2および(S334ter)9を用いた。(P23H)に比べて(S334ter)はCOOH末端部の15個のアミノ酸の消失によりshut offができにくくなるため、光刺激後の回復が遅れ、組織学的変性度に比して電気生理学的変性度が強い。(P23H)2ラットのP40,P70,P120においてCNTFを投与したところ、ERGではb波が-1.1 log cd m^<-2>において109.2%、+0.9 log cd m^<-2>において62.9%、a波が+0.9 log cd m^<-2>において48.9%回復するのが確認された。一方、(S334ter)9ラットでも、b波が-1.1 log cd m^<-2>において83.9%、+0.9 log cd m^<-2>において43.5%、a波が+0.9 log cd m^<-2>において82.1%回復するのが確認された。組織学的検索では(P23H)2ラットで外顆粒層の厚さの増加が認められたが、(S334ter)9ラットではもともと組織学的変性度が軽度なため明らかな変化は認められなかった。副作用についても十分に検討した。白内障は約25%に認められたが、網膜下での新生血管の発生はほとんど認められなかった。

コドン23のプロリンがヒスチジンにおきかわった (P23H) , コドン334でEndとなる (S334ter) 2 types of のトランスThe ジェニックラットをいて, CNTF (neurotrophic factor) and nitrile body cavity injection, histological, electrophysiological and omentum remodeling blocking effects are adjusted. (P23H)については3つの line (line 1,2,3), (S334ter)については5つの线(line3,4,5,7,9)が得られているが, そのなかでも変性 Speed ​​の遅い System である (P23H) 2 および (S334ter) 9を用いた. (P23H) に比べて (S334ter) はCOOH terminal part の 15 のアミノ acid の disappear によりshut The off function, the recovery after light stimulation, and the histological properties are stronger than those of electrophysiology. (P23H)2ラットのP40,P70,P120においてCNTFをinvestment and したところ、ERGではb波が-1.1 log cd m^<-2>において109.2%、+0.9 log cd m^<-2>において62.9%, a waveが+0.9 log cd m^<-2>において48.9% reply するのがconfirmされた. One party, (S334ter) 9ラットでも, b wave が-1.1 log cd m^<-2>において83.9%, +0.9 log cd m^<-2> において43.5%, a wave が+0.9 log cd m^<-2>において82.1% replied するのがconfirmされた. Histological examination of the outer granular layer of the outer granular layer (P23H) ter) 9ラットではもともと histological change degree が軽度なため明らかな変化は recognized められなかった. The side effects are very good. Approximately 25% of cataracts are diagnosed and subretinal neovascularization is recognized.

项目成果

Lewin AS.,Drenser KA.,Hauswirth WW.,Nishikawa S.,Yasumura D.,Flannery JG.and LaVail MM.: "Ribozyme rescue of photoreceptor cells in a transgenic rat model of autosomal dominant retinitis pigmentosa"Nature Med.. 4. 967-971 (1998)

Lewin AS.、Drenser KA.、Hauswirth WW.、Nishikawa S.、Yasumura D.、Flannery JG. 和 LaVail MM.：“常染色体显性视网膜色素变性转基因大鼠模型中的核酶拯救感光细胞”Nature Med.. 4

S.Nishikawa,W.Cao,D.Yasumura,M.T.Matthes,C.Lau-Villacorta,R.H.Steinberg,M.M.LaVail: "Comparing the ERG to retinal morphology in transgenic rats with inherited degenerations caused by mutant opsin genes"Invest. Ophthloml. Vis. Sci.. 38・4. s33 (1999)

S. Nishikawa、W. Cao、D. Yasumura、M. T. Matthes、C. Lau-Villacorta、R. H. Steinberg、M. M. LaVail：“将 ERG 与具有突变视蛋白基因引起的遗传性变性的转基因大鼠的视网膜形态进行比较”Invest。科学.. s33 (1999)

Nishikawa S.and LaVail MM.: "Neovascularization of the RPE : temporal differences in mice with rod photoreceptor gene defects"Exp. Eye Res.. 67. 509-515 (1998)

Nishikawa S.和 LaVail MM.：“RPE 的新生血管形成：具有视杆光感受器基因缺陷的小鼠的时间差异”实验。