転写ユ・アクチベーターであるNotch受容体の遊離型細胞内ドメイン産生調整機構

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多細胞生物の発生には、細胞間の相互作用が重要な機能をはたしている。Notch受容体(Notch)を介する情報伝達系(Notch情報伝達系)は、細胞間の直接的接触による情報伝達に機能しており、多様な細胞運命の決定を制御している。Notch情報伝達系は、進化上保存されており、近年、細胞のガン化や、老人性痴呆などの遺伝病との関係が明らかにされ、医学的にも注目されている。しかしながら、Notch情報伝達機構の理解は始まったばかりであり、これに関する研究は、細胞接触による転写調節機構を理解するうえで先駆的なものになるはずである。Deltexは、Notchの細胞内ドメインに直接結合して、細胞自律的にNotch情報伝達系を活性化するユニークな因子である。本研究計画では、Notch受容体からの転写コ・アクチベーターICNの産生調節のメカニズムを明らかにすることを目的として、DeltexとICN産生調節の関係を調べた。その結果、次の成果を得た。(1)Deltexをin vivoで過剰発現すると、Notch情報伝達系の下流標的遺伝子の異所的発現が起こった。この転写の活性化は、Suppressor of Hairlessに依存していた。(2)DeltexによるNotch標的遺伝子の誘導には、Deltexに存在するプロリン残基に富むモチーフが必要であり、このモチーフを欠いた突然変異型Deltexは、deminantnegative型のタンパク質として機能した。deminant-negative型Deltexは、Notchの活性化のプロセスを抑制しているらしい。(3)Deltexのプロリン残基に富むモチーフに結合するタンパク質をコードするcDNAを、酵母ツー・ハイブリッド法によってクローン化した。