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塩酸イリノテカン投与による消化管上皮細胞での薬物輸送担体の発現制御機構の解明

盐酸伊立替康诱导胃肠道上皮细胞药物转运载体表达调控机制的阐明

基本信息

批准号：
12217144
负责人：
岡卓也
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の第一の目的は、副作用として重篤な遅延性下痢が問題となっている塩酸イリノテカンCPT-11の副作用発現メカニズムを消化管上皮細胞に発現しているtransportersの発現制御あるいは輸送活性制御を考慮することにより解明していくことにある。CPT-11投与時による遅延性下痢の発症メカニズムとしては、胆汁排泄されたCPT-11の代謝物SN38-glucronideが腸内細菌により活性体のSN38に再変換し、これが消化管上皮細胞に作用して下痢を引き起こすものと考えられている。本検討においても小腸下部の回腸部位において強い炎症が認められ、この部分で最も腸管上皮細胞のバリアー機能の低下が認められた。また、CPT-11投与ラットの小腸粘膜部のalkaline phosphatase活性が未処理ラットのそれと比較して有意に低下していたことから小腸上皮細胞部の絨毛先端部分の一部脱落が示唆された。こうした実験事実を反映して、種々の栄養物質の吸収に関与するtransporter輸送活性が有意に低下した。また、semi-quantitative RT-PCRの結果より、これらtransporterのmRNAの発現レベルも低下しており、何らかの細胞内シグナルによりこれらのtransporterの発現が抑制されている可能性も示唆された。この点に関する詳細な機構の解明については次年度の課題である。一方、CPT-11による遅延性下痢をある種の炎症と考え、炎症性因子の一つと考えられるNOによる消化管機能のmodulationについても検討を加えた。NO donorであるSNAPにより腸管の粘膜バリアー機能は濃度依存的に低下した。ヒト消化管上皮細胞モデルCaco-2を用いてNOによるtransporter機能のmodulation機構を検討したところATB^0の発現がNOにより大きく亢進していることが明らかとなった。この発現上昇はactinomycin Dの処理により完全ではないものの有意に抑制されたことから、NOが一部発現レベルでATB^0の発現を増大させていることが示唆された。現在、CPT-11による消化管障害によりATB^0とは異なるアミノ酸transporterおよびPEPT1 isoformであるPEPT2の発現が誘導されることを見出しており、この発現誘導にはp38MAP kinaseやNF-κBなどの因子群あるいはIL-1βや他の炎症性サイトカイン群が関与している可能性が示唆されており、この誘導機構についても検討中である。

The first objective of this study is to investigate the side effects of CPT-11 on the development of transplants in the digestive tract epithelium. CPT-11 is administered at different times to induce diarrhea, and bile excretion of CPT-11 metabolite SN38-glucronide is associated with intestinal bacteria, and SN38-glucronide is associated with gastrointestinal epithelial cells. This paper discusses the inflammation in the ileum of the lower part of the small intestine, and the function of the epithelial cells in the ileum of the lower part of the intestine. The activity of alkaline phosphatase in the intestinal mucosa of CPT-11 was significantly lower than that of untreated intestinal mucosa. This phenomenon is reflected in the fact that the absorption of nutrients and the transport activity of the transporter are intentionally low. The results of semi-quantitative RT-PCR showed that the expression of the transporter mRNA was decreased, and the expression of the transporter mRNA was inhibited. This topic is related to the details of the organization and the next year's topic. One side, CPT-11, one side, CPT-11, CPT-11, CPT-1 NO donor SNAP is a concentration-dependent decrease in intestinal mucosa function. The regulation mechanism of the transporter function in the digestive tract epithelial cells is discussed. The increase in the occurrence of ATB_0 was completely inhibited by the treatment of actinomycin D, and the occurrence of ATB_0 was partially inhibited by NO Now, CPT-11 can induce the development of PEPT2 in digestive tract dysfunction, such as ATB^0 and PEPT1 isoform. The possibility of inducing the development of PEPT2 in digestive tract dysfunction, such as p38MAP kinase, NF-κB and IL-1β and other inflammatory factors, has been shown.