がん治療を目的とした新規ビタミンD_3誘導体の開発研究

用于癌症治疗的新型维生素D_3衍生物的研发

基本信息

批准号：
12217147
负责人：
津川尚子
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kobe Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

がん治療への活性型ビタミンDの応用を目的として、1)分化誘導能能及びアポトーシス誘導能が高く、カルシウム作用の低い誘導体を得ること、2)誘導体による細胞分化、アポトーシス誘導の作用機序を解明すること、3)多種の誘導体のスクリーニングから、構造と活性の相関性を見いだし、今後の誘導体設計に役立てること、4)動物個体レベルでの抗がん作用を確認し、臨床応用への可能性を見いだすことを目指して研究を行った。今年度は16-ene,23-yne誘導体、2-methyl誘導体及び19-nor誘導体の活性についてVDR/RXRヘテロダイマー形成能、ヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60細胞)に対する分化誘導能、アポトーシス誘導能を検討した。その結果、活性型ビタミンD誘導体によるHL-60細胞の増殖抑制、分化誘導活性にはp21蛋白のmRNA発現量の上昇が関与することを明らかにし、アポトーシスを誘導する誘導体の多くは細胞の核内に存在するビタミンDレセプター(VDR)との結合能が低いものが多いことを確認した。この作用が核内のVDR(nVDR)を介して発現されるのか、あるいは細胞膜上に存在すると考えられている膜レセプター(mVDR)を介するのかに興味が持たれ、これを確認するためにnVDRを持たない細胞あるいはVDR遺伝子欠損マウスに対するがんの誘導によってDの効果を検討できる生物評価系の確立を試みた。VDRKOマウスの組織からの初代培養系、器官培養系の確立、化学発がん、がん転移系の確立に関する基礎検討を行なったが、今年度は確固たる生物評価系の確立を行うことができず、今後の継続課題とした。

为了将活性维生素D应用于癌症治疗，进行了研究，其目的是1）获得高分化和凋亡引起的衍生物，从而引起了潜在的潜力和低钙的作用，2）阐明细胞分化和凋亡诱导衍生物的作用机制，从在动物水平上发现临床应用的可能性。今年，我们研究了16-烯，23-yne，2-甲基和19-nor衍生物的活性，即形成VDR/RXR异二聚体的能力，诱导分化和凋亡诱导人类前鼻状白血病细胞的能力（HL-60细胞）。结果，揭示了活性维生素D衍生物对HL-60细胞的增殖和分化诱导活性的抑制涉及p21蛋白的mRNA表达水平的升高，并且诱导凋亡的许多衍生物对细胞中的活力素D受体（VDR）具有低的结合能力。对这种作用是通过核VDR（NVDR）表达的，还是通过被认为存在于细胞膜上存在的膜受体（MVDR）表达的，我们试图建立一个生物学评估系统，该系统可以通过缺乏缺乏VDR基因的NVDR或小鼠中的细胞中诱导D的细胞来研究D的效果。基础研究是关于从VDRKO小鼠组织建立初级和器官培养系统的基础研究，以及化学癌变和癌症转移的建立，但是今年，我们无法建立一个可靠的生物学评估系统，这使它成为未来的持续问题。