がん治療を目的とした新規ビタミンD_3誘導体の開発研究

がん治療への活性型ビタミンDの応用を目的として、1)分化誘導能能及びアポトーシス誘導能が高く、カルシウム作用の低い誘導体を得ること、2)誘導体による細胞分化、アポトーシス誘導の作用機序を解明すること、3)多種の誘導体のスクリーニングから、構造と活性の相関性を見いだし、今後の誘導体設計に役立てること、4)動物個体レベルでの抗がん作用を確認し、臨床応用への可能性を見いだすことを目指して研究を行った。今年度は16-ene,23-yne誘導体、2-methyl誘導体及び19-nor誘導体の活性についてVDR/RXRヘテロダイマー形成能、ヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60細胞)に対する分化誘導能、アポトーシス誘導能を検討した。その結果、活性型ビタミンD誘導体によるHL-60細胞の増殖抑制、分化誘導活性にはp21蛋白のmRNA発現量の上昇が関与することを明らかにし、アポトーシスを誘導する誘導体の多くは細胞の核内に存在するビタミンDレセプター(VDR)との結合能が低いものが多いことを確認した。この作用が核内のVDR(nVDR)を介して発現されるのか、あるいは細胞膜上に存在すると考えられている膜レセプター(mVDR)を介するのかに興味が持たれ、これを確認するためにnVDRを持たない細胞あるいはVDR遺伝子欠損マウスに対するがんの誘導によってDの効果を検討できる生物評価系の確立を試みた。VDRKOマウスの組織からの初代培養系、器官培養系の確立、化学発がん、がん転移系の確立に関する基礎検討を行なったが、今年度は確固たる生物評価系の確立を行うことができず、今後の継続課題とした。

がん治療への活性型ビタミンDの応用を目的として、1)分化誘導能能及びアポトーシス誘導能が高く、カルシウム作用の低い誘導体を得ること、2)誘導体による細胞分化、アポトーシス誘導の作用機序を解明すること、3)多種の誘導体のスクリーニングから、構造と活性の相関性を見いだし、今後の誘導体設計に役立てること、4)動物個体レベルでの抗がん作用を確認し、臨床応用への可能性を見いだすことを目指して研究を行った。今年度は16-ene,23-yne誘導体、2-methyl誘導体及び19-nor誘導体の活性についてVDR/RXRヘテロダイマー形成能、ヒト前骨髄性白血病細胞(HL-60細胞)に対する分化誘導能、アポトーシス誘導能を検討した。その結果、活性型ビタミンD誘導体によるHL-60細胞の増殖抑制、分化誘導活性にはp21蛋白のmRNA発現量の上昇が関与することを明らかにし、アポトーシスを誘導する誘導体の多くは細胞の核内に存在するビタミンDレセプター(VDR)との結合能が低いものが多いことを確認した。この作用が核内のVDR(nVDR)を介して発現されるのか、あるいは細胞膜上に存在すると考えられている膜レセプター(mVDR)を介するのかに興味が持たれ、これを確認するためにnVDRを持たない細胞あるいはVDR遺伝子欠損マウスに対するがんの誘導によってDの効果を検討できる生物評価系の確立を試みた。VDRKOマウスの組織からの初代培養系、器官培養系の確立、化学発がん、がん転移系の確立に関する基礎検討を行なったが、今年度は確固たる生物評価系の確立を行うことができず、今後の継続課題とした。