新規ビタミンD_3誘導体の生理活性に関する研究

新型维生素D_3衍生物的生理活性研究

基本信息

批准号：
06772170
负责人：
津川尚子
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Kobe Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、2種の新規ビタミンD誘導体:22-oxa-1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 (OCT)および2β-(3-Hydroxypropoxy)-1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 (Hydroxypropoxycalcitriol:HPCT)の生理活性を検討した結果、OCTは分化誘導作用、免疫調節作用、PTH分泌抑制作用を強く発現するもののCa調節作用が弱く、HPCTは骨粗鬆症モデルラットの骨密度を1α,25-Dihydroxyvitamin D_3よりも有効に増加させることを確認した。今年度は、これら2種のD誘導体のCa代謝調節作用における作用機構の相違を解明する目的で腸管Ca吸収能や骨塩動員作用を1,25(OH)_2D_3と比較しながら経時的に観察した。その結果、天然の活性型Dである1,25(OH)_2D_3およびHPCTは腸管Ca吸収能と骨塩動員作用でともに投与後6時間目までに起こる第一相目の作用と投与後12時間目以降に起こる第二相目の作用を有することが確認された。これに対し、Ca代謝調節作用をほとんど示さないとれていたOCTは第一相目の作用を有意に示すものの第二相目の作用をほとんど示し得ないことが明らかとなった。D誘導体の小腸におけるCa結合蛋白質(CaBP)の産生をmRNAレベルおよび蛋白レベルでの詳細な検討およびCaポンプを介するCaの細胞内取り込みは現在続行中である。また、A環の2β位に種々の側鎖を導入したD誘導体のVDRおよびDBP結合性を検討した結果、VDR結合性が天然の1,25(OH)_2D_3よりも高いD誘導体を確認することができた。これらの結果は、今後のビタミンDのドラッグデザインに充分役立つものと思われる。

到目前为止，我们研究了两种新型维生素D衍生物的生理活性：22-oxa-1α，25-二羟基维生素D_3（OCT）和2β-（3-羟基普氧）-1α，25-dihydroxyvitamin d_3（Hydroxypropoxycalcitrlyctrlyccitr：Hpct and hpct and hpct）分化诱导，免疫调节和PTH分泌抑制作用，但弱CA调节和HPCT有效地增加了骨质疏松建模大鼠的骨密度。今年，我们观察到肠道Ca的吸收能力和骨矿物质募集的效果，与1,25（OH）_2D_3进行了比较，以阐明这两个D衍生物的CA代谢调节作用中的作用机理差异。结果，已经证实，天然活跃的表格D 1,25（OH）_2D_3和HPCT都具有肠道Ca的吸收和骨矿物质募集效应，并且两者都具有在给药后第6小时发生的第一阶段效应，并且在给药后的第12小时发生了第二阶段效应。相反，据揭示了对CA代谢几乎没有影响的OCT对第一阶段的影响很大，但几乎不可能显示第二阶段。目前正在继续详细研究在mRNA和蛋白质水平下D衍生物小肠中的CA结合蛋白（CABP）的生产以及CA泵的细胞内摄取。此外，由于检查了D衍生物的VDR和DBP结合特性，其中在A环的2β位置引入了各种侧链，因此我们能够确认D衍生物的VDR结合特性比天然1,25（OH）_2D_3具有更高的VDR结合特性。这些结果似乎对于将来的维生素D药物设计非常有用。