Abbau von Membranproteinen des Endoplasmatischen Retikulum

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Proteolyse am Endoplasmatischen Reticulum (ER-Associated Protein Degradation = ERAD) ist ein wichtiger zellulärer Mechanismus, der falsch gefaltete Sekret- und Membranproteine unschädlich macht. Er spielt eine wesentliche Rolle bei der Ausprägung einer Reihe von Erbkrankheiten sowie einigen Virusinfektionen. Unsere Ergebnisse beweisen, daß die ER-Degradation in drei Schritten erfolgt: Erstens, Erkennng der abnormalen Proteine im ER. Zweitens, Transport des erkannten Proteins durch die Membran des ER zurück in das Zytosol (retrograder Transport). Drittens, Markierung des retrograd transportierten Proteins mit dem Polypeptid Ubiquitin und anschließende Proteolyse durch das 26S-Proteasom. Interessanterweise scheinen Schritt zwei und drei funktionell miteinander gekoppelt zu sein. Obwohl dieser generelle Ablauf nun bekannt ist, bleiben eine Vielzahl von Fragen offen. Zum Beispiel ist die treibende Kraft des Transportes unbekannt und das Zusammenwirken der Komponenten des Ubiquitin Systems in diesem Prozeß noch ungeklärt. Die Bearbeitung dieser Fragen ist Gegenstand des Antrages.