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アンジオテンシンIIタイプ2受容体特異的シグナル伝達物質のクローニング、機能解析

血管紧张素II 2型受体特异性信号转导器的克隆和功能分析

基本信息

批准号：
12877112
负责人：
堀内正嗣
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

アンジオテンシンIIタイプ1(AT1)受容体とアンジオテンシンIIタイプ2(AT2)受容体の発現バランス、クロストークが心血管病態において重要であることが認識され、その病態生理学的意義の解明が急がれている。AT2受容体も、AT1受容体と同様に7回膜貫通型受容体であり、膜貫通部位を除いてAT1受容体とその相同性は低く、全体として約34%の相同性を有している。AT1受容体が、Extracelluar signal-regulated kinases (ERK)をはじめ、種々のキナーゼを活性化するのに対し、AT2受容体は、SHP-1,MKP-1などの脱リン酸化酵素を活性化し、AT1受容体によるシグナルのブレーキとして、作用し、細胞増殖抑制、アポトーシス誘導等に働くと報告してきた。また、なかでも、SHP-1が、AT2受容体のシグナル特異性を決定するサードループに直接、リンクする可能性についても報告した。AT2受容体刺激によるSHP-1活性化の生理的意義について更に検討を行ったところ、SHP-1は、Epidermal Growth Factor (EGF)の脱リン酸化を促進したり、さらにインスリン受容体によるP13 Kinaseの不活性化に関与していることが見いだされ、SHP-1がAT2受容体を介する種々の生理作用に重要であることが明らかとなった。AT2受容体細胞内サードループアフィニテイカラムなどを用いた精製を試み、現在、37kDa,70kDaの2種類の異なった蛋白を得たので、アミノ酸配列等を確認しつつあり、70kDaの蛋白がAT2受容体の細胞内サードループに特定的に結合する可能性を示唆する結果を得ている。一部のシーケンスを用いcDNAをクローニングする予定である。同時に、High Throughput Screeningを行うべく、準備を進めている。さらに、AT1受容体のC-末端のみに特異的に結合するAT1 receptor associated protein (ATRAP)をクローニングし、ATRAPがAT1受容体に特徴的なインターナリゼイション、デセンシタイゼイションを引き起こし、血管平滑筋の増殖能を抑制する事、さらにATRAPが血管傷害、心肥大時にその発現が減少する事を報告してきたが、現在、その機能の解析を進めている。

The development of the receptor is important for understanding and understanding the physiological significance of cardiovascular diseases. AT2 receptor, AT1 receptor and 7 membrane penetration type receptor, except for AT1 receptor, have a low identity and a total identity of about 34%. AT1 receptor, Extracelluar signal-regulated kinases (ERK), SHP-1,MKP-1 receptor, AT1 receptor, Extracelluar signal-regulated kinases (ERK), SHP-1 receptor,MKP-1 receptor, AT1 receptor, SHP-1 receptor,MKP-1 receptor, AT1 receptor, SHP-1 receptor, MKP-1 receptor, AT1 receptor, AT2 receptor, AT1 receptor, AT The specificity of SHP-1 and AT2 receptors is determined by the possibility of direct and indirect reporting. The physiological significance of SHP-1 activation under AT2 receptor stimulation is discussed. SHP-1 promotes the deacidification of Epidermal Growth Factor (EGF). The inactivation of P13 Kinase in AT2 receptor is related to the physiological role of SHP-1 in AT2 receptor. The results of purification test, identification of 37kDa,70 kDa proteins and identification of acid alignment showed the possibility of binding 70kDa proteins to specific AT2 receptor intracellular sites. A portion of the cDNA sequence is pre-determined. At the same time, High Throughput Screening In addition, AT1 receptor associated protein (ATRAP) binding to the C-terminal region of AT1 receptor is reported. ATRAP is a characteristic of AT1 receptor. ATRAP inhibits the proliferation of vascular smooth muscle. ATRAP reduces vascular injury and cardiac hypertrophy. The analysis of the function of the system is carried out.

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Nakagami, H., Cui, T.X., Iwai, M., Shiuchi, T., Takeda-Matsubara, Y., Wu, L., Horiuchi, M.: "Tumor Necrosis Factor-α Inhibits Growth Factor-Mediated Cell Proliferation Through SHP-1 Activation in Endothelial Cells"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 238-2

Nakagami, H.、Cui, T.X.、Iwai, M.、Shiuchi, T.、Takeda-Matsubara, Y.、Wu, L.、Horiuchi, M.：“肿瘤坏死因子-α 通过抑制生长因子介导的细胞增殖内皮细胞中的 SHP-1 激活“动脉硬化血栓 Vasc Biol.. 22. 238-2

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Cui, T.X., Nakagami, H., Takeda, Y., Shiuchi, T., Daviet, L., Nahmias, C., Horiuchi, M.: "Pivotal role of tyrosine phosphatase SHP-1 in AT2 receptor-mediated apoptosis in rat fetal vascular smooth muscle cell"Cardiovasc Res.. 49・4. 863-871 (2001)

Cui, T.X.、Nakagami, H.、Takeda, Y.、Shiuchi, T.、Daviet, L.、Nahmias, C.、Horiuchi, M.：“酪氨酸磷酸酶 SHP-1 在 AT2 受体介导的细胞凋亡中的关键作用大鼠胎儿血管平滑肌细胞”Cardiovasc Res.. 49・4. 863-871 (2001)