アンジオテンシンII受容体サブタイプによる血管平滑筋細胞老化の新規調節機構の検討

血管紧张素II受体亚型调控血管平滑肌细胞衰老的新机制研究

• 批准号: 07F07208
• 负责人: 堀内 正嗣
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07208/
• 关键词: レニン・アンジオテンシン系; 細胞老化; AT_1受容体; AT_2受容体; ATRAP; MMS2; 酸化ストレス; アンジオテンシン受容体ブロッカー; アンジオテンシンII; 血管平滑筋細胞; 動脈硬化; アルドステロン

血管平滑筋の老化に及ぼすレニン・アンジオテンシン系の役割についてアンジオテンシンII2型(AT_2)受容体とアンジオテンシンII1型(AT_1)受容体関連タンパクでAT_1受容体のinternalizationを促進するATRAPの影響について遺伝子改変マウス由来の血管平滑筋細胞を用いて検討した。AT_2受容体欠損(AT_2KO)マウス由来のVSMCでは野生型に比較してAng IIによる細胞老化が促進され、そのメカニズムにはAT_1受容体シグナルによる酸化ストレス/Ki-ras2A/p53/p21のpathwayを抑制する作用に加えて、AT_2受容体刺激で誘導されるDNA修復因子、MMS2の関与が示唆された。MMS2はAT_1受容体シグナルによる酸化ストレス/Ki-ras2A/p53/p21のpathwayには関連せず、AT_2受容体独自の老化制御機構があることがわかった。また、AT_2KOマウスを用いたX線照射モデルでの動物実験でも同様にAT_2KOマウスで大動脈における血管老化の促進が観察された。一方、ATRAP過剰発現マウス由来のVSMCでは野生型に比較してAng IIによる細胞老化が抑制され、そのメカニズムにはやはりAT_1受容体刺激で誘導される酸化ストレス/Ki-ras2A/p53/p21のpathwayを抑制する作用があるだけでなく、calcineurin/NFATのpathwayを介したサイクリン依存性キナーゼ阻害因子であるp21の上昇をATRAPが抑制することによる独自の老化抑制機構があることを見出した。以上の結果よりアンジオテンシンIIによる血管老化においてはAT_1受容体シグナルによる促進機構だけでなく、AT_2受容体シグナルや関連蛋白のATRAPがAT_1受容体シグナルを抑制するだけでなく、それぞれ独自に老化を抑制する機構を有し、動脈リモデリングの抑制に関与していることが示唆される。今後細胞老化の促進機構と抑制機構を効果的に調節する方法を見出すことで細胞老化を調節し、臓器障害の発症抑制につなげる検討をしていきたい。

Vascular Smooth Muscle Aging SystemンシンII2 type (AT_2) receptor とアンジオテンシンtype II1 (AT_1) receptor Body-related body-related internalization of AT_1 promotes the internalization of the body and promotes the influence of ATRAP. AT_2 receptor deficiency (AT_2KO)マウス OriginのVSMCではWild typeにComparisonしてAng II による cell aging promotion され、そのメカニズムにはAT_1 receptor シグナルによる acidification ストレス/Ki-ras2A/p53/p 21 Pathway inhibits the action of DNA repair factor, AT_2 receptor stimulates and induces DNA repair factors, and MMS2 inhibits and instructs DNA repair factors. MMS2はAT_1 acceptor シグナルによる acidified ストレス/Ki-ras2A/p53/p21のpathway にはrelated せず, AT_2 receptor's own aging control mechanism があることがわかった.また、AT_2KO マウスを Use いたX-ray irradiation モデルでのanimal 実験でも same様にAT_2KOマウスでAorta におけるvascular aging の 観看された. On the one hand, ATRAP has passed the 簰発appears the origin of VSMC and the wild type にComparison してAng II による cell aging is inhibited and そのメカニズムにはやはりAT_1 receptor stimulation is induced and acidification isストレス/Ki-ras2A/p53/p21のpathwayをInhibition of する effect があるだけでなく、 calcineurin/NFAT pathological dependence inhibitory factorであるp21のriseをATRAPがすることによる independent aging suppression mechanism があることを见出した. The results of the above are the results of the aging of blood vessels AT_1 receptorシグナルによる Promotion Organization だけでなく, AT_2 receptor シグナルや-related protein のAT RAPがAT_1 receptor シグナルを inhibits するだけでなく, それぞれ にaging alone The inhibitory mechanism is there, the artery is inhibited, and the artery is inhibited. In the future, methods for regulating the effects of promoting mechanisms and inhibiting mechanisms of cell aging will be used to regulate cell aging and suppress organ dysfunction.