新たな摂食調節ホルモンオレキシンとMCHの機能解析と分子生物学的研究

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オレキシンは脳幹部に存在するセロトニン、ノルアドレナリン、ヒスタミン、ドパミン神経細胞を興奮させ、種々の行動や学習記憶(睡眠・覚醒サイクルの調節にも機能している。オレキシンの遺伝子破壊マウスを作成し、表現型の解析によりナルコレプシーを呈することを発見し、オレキシンが睡眠・覚醒リズムの調節に重要であることを指摘した。オレキシンの神経線維は大脳皮質、間脳、脳幹部、脊髄に広く分布し、特に脳幹部のモノアミン系とストレス反応や自律神経調節に機能している視床下部腹内側核に密に投射していた。オレキシンの脳室内投与によるc-fos発現の成績から、本物質が活性化している神経細胞群を同定した。オーファン受容体であった成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドとしてヒトとラットの胃から発見したグレリンは、強力な成長ホルモン分泌活性に加え、摂食亢進や体重増加、消化管機能調節などエネルギー代謝調節に重要な作用を持つ。グレリンは視床下部で産生される摂食冗進ペプチドNPYとAgRPの生合成を促進し、また脂肪細胞から分泌される摂食抑制ホルモン・レプチンと脳内で拮抗的に作用していた。グレリン投与により、約25%のオレキシンニューロンにc-fosが発現した。グレリンによる摂食冗進作用は、抗オレキシンIgGの前投与により有意に減少した。一方、抗MCH IgGはグレリンの摂食作用に変化を認めなかった。グレリン神経線維はオレキシンニューロンに直接投射している。グレリン添加によるオレキシンニューロンの活動冗進が確認された。オレキシンノックアウトマウスへのグレリン投与による摂餌量はワイルドタイプマウスと比較して有意に低値を示した。グレリンの摂食調節機構は視床下部弓状核にあるNPY/AgRPの経路のみならず、視床下部外側野のオレキシンニューロンとの直接的な経路によっても生じていることを形態学的、機能的に明らかにした。