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N-acetylcysteineによる星細胞活性化の制御

N-乙酰半胱氨酸调节星形胶质细胞活化

基本信息

批准号：
12877190
负责人：
嶌原康行
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877190/
关键词：
NAC N-acetyl-cysteine 抗酸化剤星細胞肝線維化 PDGFレセプターカテプシン肝硬変

项目摘要

【目的・方法】PDGFシグナルは肝星細胞の増殖に関与するが、NACによる肝線維化の防止効果とその機序について検討した。ラット肝から星細胞を分離し、PDGF刺激下の細胞内シグナル伝達をWestern blotで、RNAをNorthern blotで解析した。蛋白分解酵素阻害剤;E64、leupeptin、pepstatin A、CA074にて、蛋白分解の機序を解析した。チオアセトアミド肝線維症ラット、胆管結紮ラットに対して、NAC(100mg/body)を毎日6週間投与した。また、6週間TAA投与後、NACを投与した。【結果】NACのチオール基によってPDGFレセプターのヂスルフィド結合を解離し、星細胞から細胞外へ分泌しているカテプシンBによってPDGFレセプターを分解することが明らかとなった。また、このNACの分解作用は、TGF-betaレセプターIIやN-CAMなどのIgGタイプの細胞表面タンパクにも認められた。さらに、PDGFレセプターの分解により、それ以降の細胞内シグナルを抑制し、星細胞の増殖を抑える。また、これは血管平滑筋細胞でも認められた。さらに、チオアセトアミド誘導肝線維化モデル、胆管結札ラットでNACが抗線維化効果を発揮することを確認した。【考察】NACのレセプター分解という新たな作用を発見し、それによってシグナルを抑えることが明らかになった。通常は、細胞外は酸化状態であり、カテプシンBは不活化しているが、NACの投与により、細胞外を還元することにより、カテプシンBを活性化させると考える。また、NACの抗線維化作用は、カテプシンBのコラーゲン分解作用も加味していると考えられる。以上より、我々はNACが分泌カテプシンBを利用してPDGFレセプター、TGF-betaレセプターIIの細胞外分解を誘起することを確立し、その作用が肝線維化治療に効を奏することを発見した。

Objective: To investigate the mechanism of proliferation and maintenance of hepatic stellate cells by PDGF and NAC. Hepatic stellate cells were isolated, intracellular intracellular expression stimulated by PDGF was analyzed by Western blot, and RNA was analyzed by Northern blot. Proteolytic enzyme inhibitors: E64, leptin, pepstatin A, CA074, proteolysis mechanism analysis For liver disease, bile duct ligation, NAC(100mg/body) was administered daily for 6 weeks. After 6 weeks of TAA voting, NAC voting. [Results] NAC's cell base was converted into PDGF by binding to astrocytes, and PDGF was secreted into astrocytes. The analysis of NAC and TGF-beta protein was carried out in the cell surface of IgG and N-CAM. In addition, the decomposition of PDGF, the inhibition of intracellular growth, and the inhibition of astrocyte proliferation are also discussed. The smooth muscle cells of the blood vessels are recognized. This is to confirm that NAC has achieved its anti-line maintenance effect by reducing the risk of liver failure and bile duct failure. [Investigation] NAC's new role in the decomposition and suppression of the disease Usually, extracellular acidification is not activated, NAC is injected, extracellular acidification is activated, and extracellular acidification is activated. The anti-linear maintenance effect of NAC is similar to that of NAC, and the decomposition effect of NAC is similar to that of NAC. The above results show that NAC secretion can be induced by PDGF and TGF-beta.