癌転移における細胞外マトリックスタンパク質の機能-ラミニン5の機能解析

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ラミニン6(LN6)の精製とその生物活性LN6 (α3β1γ1)はラミニン5(LN5;α3β3γ2)と同様に、皮膚の基底膜を構成するマトリックスタンパク質として知られるが、その機能に関する報告例はほとんどない。私はラミニンα3鎖の強制発現系を樹立し、これを用いてLN6とその変異体タンパク質の単離を行った。その結果、LN5とLN6に共通の性質として高い細胞接着活性を持つこと、その活性発現にα3鎖G3ドメインが必須であることを見出した。一方、LN5が強い細胞運動促進活性を示すのに対し、LN6の運動活性が低いことがわかった。これはLN5の運動促進活性の発現における他のサブユニット(β3、γ2鎖)の寄与を強く示唆する。次にヘパリン結合ドメインとして知られるα3鎖G4-5ドメインの機能解析を行った。既に、このドメインが限定分解によりほとんどのLN5分子から遊離されることを見出し、報告している。ところがLN6ではこのような限定分解がわずかにしか起きないことがわかった。さらに遊離状態のG4-5ドメインがヘパリン依存的な細胞接着活性を示すことがわかった。この活性発現に関与するG4-5ドメイン受容体としてヘパラン硫酸プロテオグリカンの一種を同定した。しかし、LN6分子内のG4-5ドメインはインテグリン依存的な細胞接着に対しむしろ抑制的に機能した。その原因として、このドメインがインテグリン結合部位に対する立体的な障害となる可能性を示唆するデータを得た。以上の内容は、国際学会(Gordon Research Conference)においても発表した。