培養細胞及び無脊椎動物モデルを用いたパーキンソン病分子機構の研究

利用培养细胞和无脊椎动物模型研究帕金森病的分子机制

• 批准号: 01J60018
• 负责人: 小山 彰比古
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J60018/
• 关键词: パーキンソン病; α-synuclein; C. elegans; モデル動物

本研究において、私はパーキンソン病(PD)の病態モデル樹立を目的として、神経細胞にヒトα-synucleinを過剰発現するトランスジェニック(TG)線虫を作製した。全神経細胞にα-synucleinを過剰発現するラインでは、神経細胞体及び突起、特に神経突起とシナプスに富むnerve ringに強いα-synucleinの発現が見られた。PD脳に蓄積したα-synucleinに特徴的なSer129のリン酸化は、nerve ringのみに限局して観察された。一方、体壁筋、腸管ではα-synucleinのリン酸化は起こらず、α-synucleinのリン酸化は神経細胞に特異的な現象であることが示唆された。さらにシナプス小胞の軸索輸送に関与するモーター蛋白質UNC-104の機能低下変異の導入により、α-synucleinが細胞体に蓄積し、リン酸化が亢進したことから、α-synucleinの神経末端における局在にUNC-104蛋白質が関与し、その障害は蓄積と過剰リン酸化の一要因となる可能性が示唆された。また、touch neuron特異的に家族性PD変異型ヒトα-synucleinを過剰発現することにより神経機能低下が引き起こされた。家族性PD変異はα-synuclein蛋白質の凝集性を促進することがin vitroの実験において示されており、構造異常を生じたα-synucleinの細胞内蓄積が機能障害を誘発した可能性が示唆された。私が作出したα-synuclein TG線虫モデルはα-synucleinのリン酸化、神経機能障害など、PDをはじめとするヒトsynucleinopathyにおける生化学的・機能的異常を再現するモデル動物と考えられる。今後このモデルを用いて、α-synuclein蓄積に伴う神経細胞障害や過剰リン酸化の分子機構を解析し、治療法の創出につなげたい。

In this study, we aimed to control the pathological development of PD and the expression of α-synuclein in neurons. The expression of α-synuclein in the whole neuron was observed in the neuron body and in the neurite, especially in the neurite ring. The accumulation of α-synuclein in PD cells was observed in Ser 129 and in nerve rings. A side, body wall tendon, intestine, α-synuclein, α-synuclein. In addition, it is possible that the introduction of UNC-104 protein into the axonal transport of small cells, the accumulation of α-synuclein in the cell body, the increase of protein acidification, and the accumulation of α-synuclein in the terminal of the brain may be an important cause of UNC-104 protein dysfunction. A family of α-synuclein variants specific to touch neuron may be present in the brain. Familial PD variants promote aggregation of α-synuclein proteins, and structural abnormalities induce intracellular accumulation of α-synuclein, which may lead to functional impairment.α-synuclein TG is produced in the presence of α-synuclein, and is responsible for the production of α-synuclein. It is also responsible for the production of α-synuclein, and for the production of α-synuclein. In the future, the accumulation of α-synuclein, the analysis of the molecular mechanism of neuronal damage and acidification, and the creation of therapeutic methods will be discussed.