細胞運動と接触阻止の分子機構の解析

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「接触阻止」は、細胞が互いの存在を認識し、それまで個々ばらばらに振る舞っていた状態から、統制のとれた細胞社会として振る舞う為に必須な機序である。接触阻止の分子機序を解析するためには、まず接触阻止を引き起こす前過程である細胞運動の分子機序を解析することが重要である。細胞運動は生命にとって基本的要因の一つであり、それらの破掟はがん等の疾患を引き起こす。そこで、本年度は下記の点について解析を行った。1 パキシリン結合性ArfGAP蛋白質の作用機序の解析インテグリン裏打ち蛋白質であるパキシリンに結合する分子として見い出したArfGAP蛋白質(PAG2/AMAP1,PAG3/AMAP2)は、低分子量G蛋白質であるArf6に対してGAP活性を示す。これまでに、PAG3/AMAP2はArf6が関わるリサイクリングに重要であることを示してきた。一方、PAG2/AMAP1は乳癌細胞の浸潤活性に重要であることを新たに見い出した。Arf6が癌の浸潤活性に重要あることも、siRNA法などにより新たに見い出している。これまでに、乳癌細胞の浸潤活性に重要と言われているパキシリン、cortactinの両者にPAG2/AMAP1は結合し、これら三者が複合体を形成している場合に高い浸潤活性を示すことを見い出した。そこで、この三者の複合体形成が、いつどのように行われているのかを明らかにすべく、マウスやヒトでの発現レベルを現在解析している。2 遺伝子破壊によるin vivoでのArfGAP蛋白質の解析ArfGAP蛋白質は、細胞の運動性・浸潤能との関連性が示唆される。これらのことを個体レベルで証明するために、ArfGAP蛋白質の条件的遺伝子破壊マウスの作製を行っている。現在、キメラマウスが生まれており、目的のマウスが出来次第、どの時期、どの組織の細胞運動や浸潤過程に関わっているかの解析を行う。