ARF6-AMAP1経路による細胞内動態変動と免疫回避作動の分子機序の解明

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これまでに、膵癌のドライバー遺伝子KRAS変異とTP53変異が協調してARF6-AMAP1経路を高発現させ活性化することにより浸潤・転移等の悪性度進行、さらに膵癌モデルマウス由来細胞を用いた解析から免疫回避にも関与することを見出した。膵癌は間葉形質関連遺伝子プロファイルを示すサブグループが予後不良であり、膵癌微小環境において免疫抑制環境を形成していることが知られている。本研究は、間葉形質を有する膵癌においてARF6-AMAP1経路が如何にして免疫回避を駆動しているのかを明らかにすることを目的とした研究である。膵癌モデルマウスを用いた腫瘍微小環境に関する解析を進めた結果、ARF6-AMAP1経路が腫瘍組織への免疫細胞の浸潤割合を変化させ、免疫抑制環境の形成に関与していることを見出した。さらに、ARF6-AMAP1経路が当該免疫細胞群の集積を説明しうるケモカイン産生変換に関与する知見を得た。即ち、膵癌細胞を用いたRNA-seq.解析から、刺激依存的にARF6-AMAP1経路が抗炎症性（腫瘍促進性）ケモカインの発現誘導、炎症促進性（抗腫瘍性）ケモカインの発現抑制に関与していることを見出した。引き続き、細胞質画分と核画分を用いた質量分析解析により、ARF6-AMAP1経路が刺激依存的に当該ケモカイン遺伝子発現に関わる特定の転写因子の核内存在量の制御に関与する知見を得た。ARF6-AMAP1経路活性による抗炎症性ケモカイン産生の制御機構を明らかにするために、特定の転写因子の核移行に関わる複数の候補因子の同定を行なった。一方、ARF6-AMAP1経路による炎症促進性ケモカインの発現制御機構に関しても、制御に関わる因子を複数同定した。これらの解析により、ARF6-AMAP1経路が特定の転写因子を介してケモカイン産生変換を制御することにより免疫回避に関与していることが示唆された。