ARF6-AMAP1経路による細胞内動態変動と免疫回避作動の分子機序の解明

阐明 ARF6-AMAP1 通路细胞内动力学变化和免疫逃避的分子机制

• 批准号: 22K06890
• 负责人: 橋本 あり
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06890/
• 关键词: ARF6; AMAP1; 免疫回避; ケモカイン; 間葉形質

これまでに、膵癌のドライバー遺伝子KRAS変異とTP53変異が協調してARF6-AMAP1経路を高発現させ活性化することにより浸潤・転移等の悪性度進行、さらに膵癌モデルマウス由来細胞を用いた解析から免疫回避にも関与することを見出した。膵癌は間葉形質関連遺伝子プロファイルを示すサブグループが予後不良であり、膵癌微小環境において免疫抑制環境を形成していることが知られている。本研究は、間葉形質を有する膵癌においてARF6-AMAP1経路が如何にして免疫回避を駆動しているのかを明らかにすることを目的とした研究である。膵癌モデルマウスを用いた腫瘍微小環境に関する解析を進めた結果、ARF6-AMAP1経路が腫瘍組織への免疫細胞の浸潤割合を変化させ、免疫抑制環境の形成に関与していることを見出した。さらに、ARF6-AMAP1経路が当該免疫細胞群の集積を説明しうるケモカイン産生変換に関与する知見を得た。即ち、膵癌細胞を用いたRNA-seq.解析から、刺激依存的にARF6-AMAP1経路が抗炎症性（腫瘍促進性）ケモカインの発現誘導、炎症促進性（抗腫瘍性）ケモカインの発現抑制に関与していることを見出した。引き続き、細胞質画分と核画分を用いた質量分析解析により、ARF6-AMAP1経路が刺激依存的に当該ケモカイン遺伝子発現に関わる特定の転写因子の核内存在量の制御に関与する知見を得た。ARF6-AMAP1経路活性による抗炎症性ケモカイン産生の制御機構を明らかにするために、特定の転写因子の核移行に関わる複数の候補因子の同定を行なった。一方、ARF6-AMAP1経路による炎症促進性ケモカインの発現制御機構に関しても、制御に関わる因子を複数同定した。これらの解析により、ARF6-AMAP1経路が特定の転写因子を介してケモカイン産生変換を制御することにより免疫回避に関与していることが示唆された。

The ARF6-AMAP1 pathway is highly activated, and the degree of invasion and migration proceeds. In addition, the tumor cell origin analysis, immune avoidance, and immune response are also observed. Cancer is associated with the formation of an immunosuppressive environment in the microenvironment. The purpose of this study is to investigate how the ARF6-AMAP1 pathway affects immune response. The results of analysis of tumor microenvironment, ARF6-AMAP1 pathway, tumor tissue infiltration and differentiation of immune cells, and the formation of immunosuppressive environment were presented. The ARF6-AMAP1 pathway was used to explain the accumulation of the immune cell population and to determine the relationship between the generation and transformation of the immune cell population. ARF6-AMAP1 pathway is involved in anti-inflammatory (tumor-promoting), induction and inhibition of tumor development. The results showed that ARF6-AMAP1 pathway was stimulus-dependent and related to the regulation of the nuclear presence of specific transcription factors when the protein was produced. ARF6-AMAP1 pathway activity, anti-inflammatory, regulatory mechanisms, specific transcription factors and nuclear migration One side, ARF6-AMAP1 pathway, inflammation promotion, development and control mechanism related factors are determined. The ARF6-AMAP1 circuit contains a specific write factor, an immune avoidance factor, and a control factor.

项目成果

北海道大学大学院医学研究院分子生物学教室

北海道大学医学研究科分子生物学系

p53 は核脂質を調節しヒストンH3.1の核内侵入に影響を与える

p53 调节核脂质并影响组蛋白 H3.1 的核进入

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsukasa Oikawa;Junya Hasegawa;Naomi Ohnishi;Yasuhito Onodera;Ari Hashimoto;Junko Sasaki;Takehiko Sasaki;Koji Ueda and Hisataka Sabe
• 通讯作者: Koji Ueda and Hisataka Sabe

p53 modulates nuclear lipid composition and affects the nuclear entry of histone H3.1

p53 调节核脂质成分并影响组蛋白 H3.1 的核进入

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsukasa Oikawa;Junya Hasegawa;Naomi Ohnishi;Yasuhito Onodera;Ari Hashimoto;Junko Sasaki;Takehiko Sasaki;Koji Ueda and Hisataka Sabe
• 通讯作者: Koji Ueda and Hisataka Sabe

Arf6, the evolutionarily oldest G protein, is at the core of driving malignancy and immune evasion of pancreatic cancer cells

Arf6 是进化上最古老的 G 蛋白，是驱动胰腺癌细胞恶性和免疫逃避的核心

• 发表时间: 2022
• 作者: Soichiro Hata;Ari Hashimoto;Haruka Handa;Akio Tsutaho;Takao Yoshida;Yasuhito Onodera;Satoshi Hirano;Masahiro Sonoshita;Shigeru Hashimoto;and Hisataka Sabe
• 通讯作者: and Hisataka Sabe

Tumor-derived interleukin-34 creates an immunosuppressive and chemoresistant tumor microenvironment by modulating myeloid-derived suppressor cells in triple-negative breast cancer

• DOI: 10.1007/s00262-022-03293-3
• 发表时间: 2022-09-14
• 期刊: CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kajihara, Nabeel;Kobayashi, Takuto;Seino, Ken-ichiro
• 通讯作者: Seino, Ken-ichiro