低酸素誘導アポトーシスにおけるHIF-1複合体の機能

HIF-1复合物在缺氧诱导细胞凋亡中的作用

• 批准号: 01J60098
• 负责人: 鈴木 裕之
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: The University of Tokyo (2002-2003)Japanese Foundation For Cancer Research (2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J60098/
• 关键词: 低酸素; HIF-1; アポトーシス; 血管新生; リンパ管新生; VEGF; ES細胞

HIF-1複合体は、固形腫瘍内部で認められる低酸素環境下での血管新生、細胞生死の制御に重要な役割を果たしている。VEGFはHIF-1複合体によって転写活性化を受けることが知られており、固形腫瘍細胞の生存、増殖や転移に、血管、リンパ管新生を通じて関与していることが知られている。血管、リンパ管新生には血液中に存在する血管内皮前駆細胞が重要であると考えられており、これらが腫瘍組織において産生されるVEGFによって血管、リンパ管内皮細胞へと分化が促進されると考えられているが、そのメカニズムついては不明な点が多い。本研究ではVEGFとその受容体であるVEGFRがES細胞由来の血管内皮前駆細胞に与える影響について、特にリンパ管形成を中心に研究を進めた。ES細胞由来の血管内皮前駆細胞(Flk1/VEGFR2陽性細胞)に、リンパ管新生に重要であることが知られているFlt4(VEGFR3)のcDNAを導入する系を確立し、この細胞にVEGF-C(Flk1,Flt4のリガンド)を作用させると、空ベクターを導入した細胞に比べて、内皮細胞への分化が促進された。さらに、これらの細胞において、リンパ管マーカーの発現を検討したところ、そのマーカーのひとつであるLYVE-1の発現の増加が認められ、実際LYVE-1に結合することが知られているhyarunonanの細胞への取込が増大していた。これらのことから、Flt4はES細胞由来の血管内皮前駆細胞において、リンパ管様内皮細胞への分化に重要であることが示された。現在までのところ、リンパ管内皮前駆細胞の存在は未確定であるが、本研究の知見は、Flt4がリンパ管内皮細胞への分化の決定に重要な因子であることを示唆するものと考えられる。なお本研究の成果は論文投稿中である。

HIF - 1 complex は, solid shape swollen sores internal で め ら れ る low acid element environment で の angiogenesis, cell death の suppression に important な "を cut fruit た し て い る. VEGF は HIF - 1 complex に よ っ て planning write activeness を by け る こ と が know ら れ て お り, solid shape の swollen sores cell survival, raised colonization や planning moving に, blood vessels, リ ン パ tube freshman を tong じ て masato and し て い る こ と が know ら れ て い る. Blood vessels, リ ン パ tube freshman に は に existence in the blood す る 駆 before vascular endothelial cell が important で あ る と exam え ら れ て お り, こ れ ら が swollen sores organization に お い て produce さ れ る VEGF に よ っ て blood vessels, リ ン パ tube skin cells へ と が promote differentiation さ れ る と exam え ら れ て い る が, そ の メ カ ニ ズ ム つ い て は が い more unknown な point. This study で は VEGF と そ の is let body で あ る VEGFR が ES cell origin の に 駆 before vascular endothelial cells and え る influence に つ い て, に リ ン パ tube forming を center を に research into め た. ES cell origin の 駆 before vascular endothelial cells (Flk1 / VEGFR2 positive cells) に, リ ン パ tube に important new で あ る こ と が know ら れ て い る Flt4 (VEGFR3) の cDNA を import す る を established し, こ の cells に VEGF - C (Flk1, Flt4 の リ ガ ン ド) を role さ せ る と, empty ベ <s:1> タ を を を introduction of <s:1> た cells に promotes された more than べて and へ <s:1> differentiation が of endothelial cells が. さ ら に, こ れ ら の cells に お い て, リ ン パ tube マ ー カ ー の 発 を now beg し 検 た と こ ろ, そ の マ ー カ ー の ひ と つ で あ る LYVE 1 の 発 now の raised が recognize め ら れ, combined the event be LYVE 1 に す る こ と が know ら れ て い る hyarunonan の cells へ の take 込 が raised large し て い た. こ れ ら の こ と か ら, Flt4 は ES cell origin 駆 before の endothelial cell に お い て, リ ン パ tube others in endothelial cells へ の differentiation に important で あ る こ と が shown さ れ た. Now ま で の と こ ろ, リ ン の 駆 before パ tube skin cells exist は undetermined で あ る が, this study の knowledge は, Flt4 が リ ン パ tube skin cells へ の の decide important な に differentiation factor で あ る こ と を in stopping す る も の と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0 The results of this study are なお and the paper is being submitted to である.

项目成果

Kondo M, Suzuki H, Takehara K, Miyazono K, Kato M.: "Transforming growth factor-beta signaling is differentially inhibited by Smad2D450E and Smad3D407E."Cancer Science. 95. 12 (2004)

Kondo M、Suzuki H、Takehara K、Miyazono K、Kato M.：“转化生长因子-β 信号传导受到 Smad2D450E 和 Smad3D407E 的差异抑制。”癌症科学。

鈴木裕之, 宮園浩平: "TGF-βシグナル伝達と疾患"実験医学 増刊. 21. 184 (2003)

Hiroyuki Suzuki、Kohei Miyazono：“TGF-β 信号传导与疾病”实验医学特别版。21. 184 (2003)。

Takeda M, Mizuide M, Oka M, Watabe T, Inoue H, Suzuki H, Fujita T, Imamura T, Miyazono K, Miyazawa K.: "Interaction with Smad4 is indispensable for suppression of BMP signaling by c-Ski."Mol Biol Cell. (In press). (2004)

Takeda M、Mizuide M、Oka M、Watabe T、Inoue H、Suzuki H、Fujita T、Imamura T、Miyazono K、Miyazawa K.：“与 Smad4 的相互作用对于 c-Ski 抑制 BMP 信号传导是必不可少的。”Mol Biol

Sasaki T, Suzuki H et al.: "Lymphoid Enhancer Factor 1 Makes Cells Resistant to Transforming Growth Factor beta-induced Repression of c-myc"Cancer Research. 63. 801 (2003)

Sasaki T、Suzuki H 等人：“淋巴增强因子 1 使细胞对转化生长因子 β 诱导的 c-myc 抑制具有抵抗力”癌症研究。

Suzuki H, Yagi K, Kondo M, Kato M, Miyazono K, Miyazawa K.: "c-Ski inhibits the TGF-β signaling pathway through stabilization of inactive Smad complexes on Smad binding elements."Oncogene. (in press). (2004)

Suzuki H、Yagi K、Kondo M、Kato M、Miyazono K、Miyazawa K.：“c-Ski 通过稳定 Smad 结合元件上的非活性 Smad 复合物来抑制 TGF-β 信号通路。”Oncogene（出版中）。 ）