低酸素誘導アポトーシスにおけるHIF-1複合体の機能

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HIF-1複合体は、固形腫瘍内部で認められる低酸素環境下での血管新生、細胞生死の制御に重要な役割を果たしている。VEGFはHIF-1複合体によって転写活性化を受けることが知られており、固形腫瘍細胞の生存、増殖や転移に、血管、リンパ管新生を通じて関与していることが知られている。血管、リンパ管新生には血液中に存在する血管内皮前駆細胞が重要であると考えられており、これらが腫瘍組織において産生されるVEGFによって血管、リンパ管内皮細胞へと分化が促進されると考えられているが、そのメカニズムついては不明な点が多い。本研究ではVEGFとその受容体であるVEGFRがES細胞由来の血管内皮前駆細胞に与える影響について、特にリンパ管形成を中心に研究を進めた。ES細胞由来の血管内皮前駆細胞(Flk1/VEGFR2陽性細胞)に、リンパ管新生に重要であることが知られているFlt4(VEGFR3)のcDNAを導入する系を確立し、この細胞にVEGF-C(Flk1,Flt4のリガンド)を作用させると、空ベクターを導入した細胞に比べて、内皮細胞への分化が促進された。さらに、これらの細胞において、リンパ管マーカーの発現を検討したところ、そのマーカーのひとつであるLYVE-1の発現の増加が認められ、実際LYVE-1に結合することが知られているhyarunonanの細胞への取込が増大していた。これらのことから、Flt4はES細胞由来の血管内皮前駆細胞において、リンパ管様内皮細胞への分化に重要であることが示された。現在までのところ、リンパ管内皮前駆細胞の存在は未確定であるが、本研究の知見は、Flt4がリンパ管内皮細胞への分化の決定に重要な因子であることを示唆するものと考えられる。なお本研究の成果は論文投稿中である。