細胞の増殖・死を制御する細胞内シグナルの分子機序

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細胞の増殖・分化・死を誘導する種々の細胞外因子は、情報受容に伴う細胞内初期反応としてSrc、Syk、Tecファミリーなどの非受容体型チロシンキナーゼの活性化を惹起し、次いでリン酸化シグナルがカルシウムシグナルへと変換されることによって細胞応答が具現すると考えられている。申請者らはこれまでに、非受容体型チロシンキナーゼの活性制御機構の解析(岡田)及びカルシウムシグナルへの変換機構の解析(黒崎)を通して、上記細胞内シグナルの分子機序の解明を目指した研究を進めてきた。本研究では、さらにその全容を明らかにすることを目的として以下の点について解析を行い、以下の成績を得た。1)Src型チロシンキナーゼ(SFK)の機能が、Csk結合膜蛋白質Cbpを介したネガティブフィードバック機構によって制御されることを明らかにした。2)SFKメンバーFynがCbpリン酸化の責任キナーゼであることを明らかにした。3)Cskの立体構造を解析し、その活性発現と制御機構の構造的基盤を明らかにした。4)IP3レセプターのカルシウムセンサー部位を決定することに成功し、その領域が細胞機能に重要な役割を担っていることを示した。5)細胞膜に存在するカルシウムチャンネルTrpがBCR刺激によるカルシウム流入に重要であることの直接証拠を得ることに成功し、TrpチャンネルとIP3レセプターチャンネルに機能的相互作用が存在する可能性を示した。