モデルマウスを用いた睡眠・覚醒リズム障害の遺伝要因の解析と疾患メカニズムの解明

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我々は従来から概日リズムに異常を持つ突然変異マウスのスクリーニングを進めているが、これまでに、周期が24時間より長くリズムsplittingを起こすCSマウス(野生型は周期が24時間より短い)、野生キャスタネウスマウス集団から分離した無周期マウス、明暗周期下で明期に活動する昼行性マウス(野生型は夜行性)、さらに、既存系統の交配過程で偶然発見した8時間周期を示すマウスなどを見いだしてきた。これらのマウスのうち、CSマウスと無周期マウスについてQTL解析により原因遺伝子を複数マッピングした。本研究では、これらのマウスを用いて、睡眠・リズム障害の発症に関する原因遺伝子を明らかにするとともに、病態を分子レベルで解明する。1.2001年度の研究の当初計画(1)CS及び無周期マウスの脳波・リズム異常の原因遺伝子を同定する。(2)CS及び無周期マウスのSCN単一細胞におけるリズム特性を明らかにする。(3)上記以外のリズム異常マウスについてリズム特性の把握とQTL解析を進める。2.2001年度の成果CS、無周期マウスのリズム異常及び概日光感受性異常の原因遺伝子をQTL解析によりマッピングした。その結果、複数の遺伝子がリズム異常に関与していることが明らかとなった。このうち、CSマウスのリズム異常の候補遺伝子に関してノックアウトマウスを検討したが、リズム異常は認められなかった。現在、複数の遺伝子のノックアウトマウスについて検討している。mPer1-GFPトランスジェニックマウスをリズム異常マウスと交配し、生きた脳切片上で視交叉上核の一つ一つの時計細胞の振動をモニターできるシステムを構築した。現在、CSマウスの視交差上核細胞のリズムを検討している。