パーキンソン病発症における小胞体ストレスの関与の解明

阐明内质网应激与帕金森病发病的关系

• 批准号: 13210134
• 负责人: 松山 知弘
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210134/
• 关键词: 内科; 脳神経疾患; パーキンソン病; ストレス; 生体分子

小胞体ストレスが虚血性神経細胞死やパーキンソン病の黒質変性に関与しているかをORP150TgとKOマウス、および種々の強制発現系を用いて組織化学的、生化学的に検討した。Wtマウスに比して、Tgマウス由来の培養神経細胞は低酸素暴露に対して抵抗性を示し、反対にKOマウスのそれは脆弱性を示した。マウス中大脳動脈閉塞後の脳梗塞面積および体積は、WtやKOマウスに比してTgマウスで有意に縮小していた。この神経保護作用は虚血環境下でのBDNFの分泌促進を介していることが明らかとなった(Nat Med,7:317-323,2001)。また、Tgマウスは興奮性アミノ酸に対しても抵抗性を示し、反対にORP150KO神経細胞では興奮性アミノ酸による細胞内Ca++濃度の上昇が遷延していた(投稿中)。さらに、adenovirus vectorによるORP150の過剰発現は砂ネズミ一過性前脳虚血による遅発性神経細胞死を抑制した(投稿中)。これらの結果は、神経細胞死を引き起こす種々の環境ストレスが小胞体を標的とすることを示している。次にMPTP投与によるパーキンソンモデルの黒質神経に小胞体ストレス反応が起こるか否かを検討した。MPTP投与後7日目には黒質tyrosine hydroxylase(TH)陽性細胞は約50%に減少し、これらの細胞ではORP150が強く発現していた。以上の結果は黒質ドパミン神経変性の過程で小胞体ストレスが誘導されていることを強く示唆する。しかしながら、現在までMIPTP投与後の残存黒質TH陽性細胞数はORP150TgマウスとKOマウス間に明らかな差は認められていない。このことはMPTPによる神経細胞死がミトコンドリアを起源とする細胞死であるため、小胞体ストレスによる細胞死を検出しえない可能性が考えられる。今後、神経変性の時間的経過をより詳細に検討していく必要があるが、同時に小胞体とミトコンドリアのクロストークを検討することが重要と考えられた。我々は小胞体ストレス蛋白であるATP依存性プロテアーゼLonがミトコンドリア機能維持に役立っていることを見いだしている(J Cell Biol,147,1195-1204,1999)。

The relationship between cell death and protein metabolism and ORP150 was studied by histochemical and biochemical methods. Wt, Tg, etc. Cultured neurons are resistant to hypoxia exposure, and resistant to hypoxia. The size of the infarct is larger than the size of the infarct. This neuroprotective effect is mediated by the promotion of BDNF secretion in deficient blood environments (Nat Med,7:317- 323, 2001). The increase of intracellular Ca++ concentration in ORP150KO neurons was delayed (submission). In addition, adenovirus vector ORP150 has been found to inhibit the death of neurocytes due to transient pre-emptive bleeding (submission pending). The results of this study are as follows: 1. The effect of cell death on the growth of human brain cells; 2. The effect of cell death on the growth of human brain cells; 3. Next, MPTP investment and the development of the black brain cell structure are discussed. 7 days after MPTP administration, the number of TH positive cells decreased by about 50%, and the ORP positive cells decreased by 150%. The above results strongly suggest that the process of cell growth and development is essential for the development of neurogenesis. The number of TH-positive cells in the remaining black substance after MIPTP administration is ORP150Tg. The possibility of cell death in MPTP is examined. In the future, the evolution of the mental state will be discussed in detail, and at the same time, small cells will be examined in detail. ATP-dependent protein expression in microsomes is responsible for the maintenance of cell functions (J Cell Biol,147,1195- 1204, 1999).

项目成果

Tamatani, M.: "ORP150 protects against hypoxia/ischemia-induced neuronal death"Nature Medicine. 7. 317-323 (2001)

Tamatani, M.：“ORP150 可以防止缺氧/缺血引起的神经元死亡”《自然医学》。