がん抑制遺伝子のタンパク分解に関与するがん遺伝子ガンキリンの機能解析

癌基因gankyrin参与抑癌基因蛋白水解的功能分析

• 批准号: 13214051
• 负责人: 東辻 宏明
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214051/
• 关键词: がん抑制遺伝子; プロテアソーム; がん遺伝子; タンパク分解

ヒト肝がん組織で過剰発現する遺伝子ガンキリン(アンキリンリピートよりなる蛋白)を単離した。その機能解析により、ガンキリンは、(1)がん遺伝子であること、(2)がん抑制遺伝子のRB1と結合すること、(3)そのがん化能は、RB蛋白のリン酸化亢進(転写調節)と分解促進(たんぱく分解)という二方向により発揮されること、が判明した(Nature Medicine、2000)。ガンキリンは26Sプロテアソームの19S調節サブユニットのひとつであるRpt3(S6)サブユニットと複合体を一過性に形成することがわかった(J Biol Chem,2002,in press)。さらに、DNA damage等に対する細胞のアポトーシスに対して、ガンキリン強発現クローンは抵抗性を示した。そこで、抗アポトーシス作用の機序について、たんぱく分解という視点から解析した。ガンキリンを過剰発現した細胞株では、あるアポトーシス誘導作用をもつがん抑制遺伝子産物の分解が促進されていたが、RB蛋白の場合(RB蛋白をリン酸化するCDK4とガンキリンは複合体を形成することもわかった(J Biol Chem,2002,in press))とは異なり、ガンキリンは、そのがん抑制遺伝子産物とは複合体を形成していなかった。しかし、ガンキリンはこのがん抑制遺伝子産物のリン酸化やアセチル化を抑制した。さらに、転写因子の機能調節にとって重要であるその細胞内局在をガンキリンは変化させた。以上より、ガンキリンはユビキチン-プロテアソームの系において、タンパク分解を調節する働きがあることが示唆された。次に、ヒト肝がんで発現レベルの上昇しているガンキリン自身の転写調節という側面から、ガンキリンのプロモーター領域について、検討した。5'上流領域に、肝がん細胞特異的に、ガンキリンのRNAレベルでの発現を誘導するシスエレメントを同定し、その配列に結合してガンキリンの発現を調節しているであろう転写因子をone-hybrid法等で解析しているところである。

The liver tissue was found to contain a large amount of protein. The function analysis of RB protein, RB protein, 26S, 19S, 26S, 26S, 26 DNA damage, etc. to the cell's ability to respond to, respond to, and respond to resistance. The mechanism of anti-corruption action is divided into three parts: In the case of RB protein, CDK4 protein complex formation due to RB protein acidification (J Biol Chem,2002,in press), cell lines are induced to inhibit the decomposition of gene products and promote the formation of RB protein complexes. To prevent the formation of a complex molecule, a complex molecule must be formed. In addition, the function of the transcription factor is important for the intracellular regulation. In the above, the number of entries is equal to the number of entries. The next step is to increase the number of entries in the list and adjust the number of entries in the list. 5'Upstream domain, liver cell-specific RNA expression induction, isoregulation, alignment, regulation of RNA expression, analysis by one-hybrid method, etc.

项目成果

Simon Dawson: "Gankyrin : an ankyrin-repeat oncoprotein interacts with CDk4 kinase and the S6 ATPase of the 26S proteasome"J Biol Chem.. (in press). (2002)

Simon Dawson：“Gankyrin：一种锚蛋白重复癌蛋白与 CDk4 激酶和 26S 蛋白酶体的 S6 ATP 酶相互作用”J Biol Chem..（出版中）。

Hiroaki Higashitsuji: "Reduced stability of retinoblastoma protein by gankyrin, an oncogenic ankyrin-repeat protein overexpressed in hepetomas"Nature Medicine. 6. 96-99 (2000)

Hiroaki Higashitsuji：“gankyrin 降低了视网膜母细胞瘤蛋白的稳定性，gankyrin 是一种在肝细胞瘤中过度表达的致癌锚蛋白重复蛋白”《Nature Medicine》。