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メタロベータラクタマーゼファミリーHSCO変異分子によるアグリソーム形成と細胞死

金属β-内酰胺酶家族HSCO突变分子的聚集体形成和细胞死亡

基本信息

批准号：
15659093
负责人：
東辻宏明
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

肝がんに高発現している遺伝子metallo-beta-lactamaseファミリーであるHSCOの機能を解析したところ、DNA damageにおいて、RelA(p65N2FkappaB)依存性p53の活性を抑制して、抗アポトーシス作用を発揮すること、が明らかになった(Cancer cell, 2002,)。肝がん細胞に高効率で遺伝子を発現させるためのレトロウイルスのLTRを同定し(Mol Ther, 2003,8)、以下の実験をおこなった。HSCOのミュータント分子(deltaN、deltaCなど)を肝がん細胞株に強発現させることにより、細胞死が誘導された.HSCOミュータントによる細胞死は一部、caspase3、PARPの活性化を伴ったアポトーシスであった。HSCOミュータント分子は細胞質に大きな凝集体を形成した。プロテアソームインヒビターの共存により、凝集体形成と細胞死は促進された。nocodazole処理、pan-caspase-inhibitor処理では、それぞれ、凝集体形成、細胞死が抑制された。この細胞質内凝集体には免疫染色により、ユビキチン、分子シャペロンhsp70、Apg-2、プロテアソームサブユニットalpha2、beta1がco-localizeしており、アグリソーム(aggresome)の定義に一致した。HSCOミュータント分子はポリユビキチン化され、TritonX-100不溶性分画に存在した。最近、HSCOはある遺伝性代謝性疾患の原因遺伝子であることが報告された。変異をもったHSCOの一部はアグリソームを形成するので、この疾患における神経筋変性の原因はアグリソーム形成による可能性がある。HSCOによるアグリソーム形成は、肝がんで過剰発現する分子シャペロンhsp70、Apg-2により、抑制された(FEBS Lett、200)。野生型のHSCOも過剰発現とプロテアソームインヒビターを組み合わせると、アグリソームを形成した。HSCO分子は相互作用するHDAC分子の機能を促進し、綱胞内タンパクのアセチル化状態を変化させて、アグリソーム形成過程に関与している可能性がある。HSCOミュータント分子によるmicro-aggregates形成が細胞死とリンクしており、アグリソーム形成は細胞にとって、protectiveな意味をもっていることが示唆された。細胞質内凝集塊形成によるタンパク分解機構(ユビキチン-プロテアソームの系、オートファジーの系など)への影響について、検討中である。

Analysis of the function of HSCO, DNA damage, inhibition of RelA(p65N2FkappaB)-dependent p53 activity, and development of anti-tumor effects (Cancer Cell, 2002,). The LTR of liver cells with high efficiency was determined simultaneously (Mol Ther, 2003, 8). HSCO's deltaN and deltaC molecules are responsible for the induction of cell death in liver cell lines.HSCO's deltaN and deltaC molecules are responsible for the activation of cell death, caspase3 and PARP. HSCO molecules form cytoplasmic aggregates. The co-existence, aggregation, and cell death of the cell are promoted by the development of the cell culture system. Nocodazole treatment, pan-caspase-inhibitor treatment, aggregation, cell death inhibition. These cytoplasmic aggregates are consistent with the definitions of immunostaining, immunostaining, molecular selection, hsp70, Apg-2, protoplast selection, alpha2, beta1, co-localization, and aggresome. HSCO-100 molecule is insoluble in Triton X-100. Recently, HSCO has reported on the causes of genetic metabolic disorders. Some of the HSCO's problems are caused by the possibility of failure. HSCO is a molecular inhibitor of HSP70, Apg-2 and HSP70 (FEBS Lett, 200). The wild-type HSCO mobile phone has been successfully discovered and integrated with the software platform to form a new platform. It is possible that HSCO molecules interact with HDAC molecules to promote the function of HDAC molecules, change the state of intracellular fluorescence, and be involved in the formation of fluorescence. HSCO is a micro-aggregator of molecules that form cells and protect them. The influence of cytoplasmic aggregation on the decomposition mechanism of aggregation is discussed.

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Yamaguchi K., et al.: "Engineered long terminal repeats of retroviral vectors enhance transgene expression in hepatocytes in vitro and in vivo."Mol Ther.. Vol.8 No.5. 758-803 (2003)

Yamaguchi K. 等人：“逆转录病毒载体的工程化长末端重复序列增强了体外和体内肝细胞中的转基因表达。”Mol Ther.. Vol.8 No.5。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

A cleaved form of MAGE-A4 binds to Miz-1 and induces apoptosis in human cells

DOI：
10.1074/jbc.m310437200
发表时间：
2004-04-09
期刊：
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子：
4.8
作者：
Sakurai, T;Itoh, K;Fujita, J
通讯作者：
Fujita, J

Engineered long terminal repeats of retroviral vectors enhance transgene expression in hepatocytes in vitro and in vivo.

DOI：
10.1016/j.ymthe.2003.08.005
发表时间：
2003-11
期刊：
Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy
影响因子：
0
作者：
K. Yamaguchi;K. Itoh;N. Ohnishi;Y. Itoh;C. Baum;T. Tsuji;Toshikazu Nagao;H. Higashitsuji;T. Okanoue;J. Fujita
通讯作者：
K. Yamaguchi;K. Itoh;N. Ohnishi;Y. Itoh;C. Baum;T. Tsuji;Toshikazu Nagao;H. Higashitsuji;T. Okanoue;J. Fujita

Gotoh K., et al.: "Apg-2 has a chaperone-like activity similar to Hsp110 and is overexpressed in hepatocellular carcinomas."FEBS Lett.. Vol.560 No.1-3. 19-24 (2004)

Gotoh K. 等人：“Apg-2 具有与 Hsp110 相似的分子伴侣样活性，并且在肝细胞癌中过度表达。”FEBS Lett.. Vol.560 No.1-3。