v-src,v-crk癌化細胞の浸潤・転移に決定的なシグナル伝達系の研究

点击翻译按钮获取中文摘要

本年は、v-Src癌化細胞の浸潤転移を決定する細胞機能の変化の中でも、運動能の活性化機構に注目し研究を進めた。1930年代より、v-Src癌化細胞が大量のヒアルロン酸を合成分泌する事が知られてきた。しかしその生物学的意義は、長い間不明のままであった。我々は、このヒアルロン酸が腫瘍特異的な細胞運動を制御するのではないかと作業仮説をたて研究を進めた。その結果、v-Src癌化細胞は大量のヒアルロン酸を分泌する事、この分泌活性化はv-Srcの癌化能と一致する事、ヒアルロン酸はRas-MAPK系及びPI3K-Akt系を活性化し、v-Src癌化細胞の運動能を亢進させる事が明かとなった。更にこの運動亢進は抗CD44抗体により阻害され、CD44を介する事が判明した。この結果は、v-Srcがヒアルロン酸-CD44によるautocrine様制御機構によって細胞の運動性を腫瘍特異的に活性化させる事を示す。更に、ヒアルロン酸合成酵素を正常細胞に過剰発現させると、ヒアルロン酸マトリックスが細胞周囲に形成されると共に、細胞の接着依存増殖抑制が低下し、運動能が亢進する事を見い出した。また、ヒト肺癌細胞QG90は、CD44を過剰発現し、ヒアルロン酸刺激により、v-Srcの基質であるFAKを介して、マトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP2)の分泌亢進と活性化が起きる事を見い出した。更に、v-Srcの基質であるカベオリンで細胞の浸潤を活性化する点突然変異を、c-Srcが活性化されたヒト乳癌組織で見い出した。また、v-CrkはRas-MAPK系を介して細胞接着後の細胞体の広がりを抑制する事を見い出した.