癌細胞の浸潤転移を活性化するSrcシグナル伝達系の研究

激活癌细胞侵袭转移的Src信号系统研究

• 批准号: 15024228
• 负责人: 濱口 道成
• 金额: $ 22.59万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024228/
• 关键词: Src; ヒアルロン酸; マトリックスメタロプロテイナーゼ; シグナル伝達系; 浸潤転移; ヒアルロン酸合成酵素

本年は、まずv-Srcによるヒアルロン酸合成活性化機構について検討を行った。3種類のヒアルロン酸合成酵素HAS1,HAS2,HAS3の、v-Src癌化細胞における発現を解析した結果、v-Src癌化細胞では主にHAS1及びHAS2の合成が亢進している事を見いだした。そこで、ドミナントネガティブ効果を持つS17NRasやRasシグナルを抑制できるGap1mを発現し,その影響を見た結果,はS17NRasやGap1mはヒアルロン酸合成を強く抑制する事が明らかになった。次に,Rasとは独立したシグナル伝達系で、v-Src癌化細胞の癌化に必須のシグナル伝達系であるStat3の作用を調べた。Stat3の705位のチロシンをフェニルアラニンに置換したドミナントネガティブ型Stat3(Y705FStat3)遺伝子を,v-Src癌化細胞に導入し、その影響を見た結果,明らかにヒアルロン酸合成の抑制を認めた。Y705FStat3の発現に伴って、HAS1およびHAS2の転写が明らかに抑制される事を確認した。更にこの結果を確認する為に、Stat3に対するsiRNAを設計し,その作用を見た結果、Y705FStat3と同様に明らかなヒアルロン酸合成の抑制を認めた。この時,細胞蛋白質のリン酸化や,v-Srcの発現には何らの影響もない事を確認した。以上の結果は、v-Src癌化細胞におけるヒアルロン酸合成が、Ras/MAPKシグナルとStat3シグナルの2種類のシグナル伝達系によって劇的な活性化を受けている事を示す。以上の結果を受け、ひと肺癌組織におけるSTAT3シグナル伝達系の活性動態を調べた。その結果、多くの症例で癌組織特異的にSTAT3のリン酸化が高頻度に亢進している事を見いだした。この結果は、肺癌の発生過程においてSTAT3シグナルが何らかの機能を担う事を示唆していると言える。

This year, を, まずv-Srcによるヒア によるヒア ロ ロ ロ ロ <s:1> acid synthesis activation institutions に った て検 て検 て検 discuss を and った. 3 kinds の ヒ ア ル ロ ン HAS1 acid synthesis enzyme, HAS2, HAS3 の, v - Src carcinoma cells に お け る 発 now を parsing し た results, v - Src carcinoma cells で は main に HAS1 and び HAS2 の synthetic が hyperthyroidism し て い る things を see い だ し た. そ こ で, ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ unseen fruit を hold つ S17NRas や Ras シ グ ナ ル を inhibit で き る Gap1m を 発 し, そ の influence を た results, は S17NRas や Gap1m は ヒ ア ル ロ ン strong acid synthesis を く inhibit す る matter が Ming ら か に な っ た. に, Ras と は independent し た シ グ ナ ル で 伝 of department, v - Src carcinoma cell の carcinoma に must の シ グ ナ ル 伝 da system で あ る Stat3 の role を adjustable べ た. Stat3 の 705 の チ ロ シ ン を フ ェ ニ ル ア ラ ニ ン に replacement し た ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ type Stat3 (Y705FStat3) heritage 伝 を, v - に import し Src cancer cells, そ の influence を た results, Ming ら か に ヒ ア ル ロ ン acid synthesis の inhibit を recognize め た. Y705FStat3 の 発 に now with っ て, HAS1 お よ び HAS2 の planning write が Ming ら か に inhibit さ れ る を sure し た. More に こ を の results す る に, Stat3 に す seaborne る siRNA を design し そ の を see た results, Y705FStat3 と with others に Ming ら か な ヒ ア ル ロ ン acid synthesis の inhibit を recognize め た. When <s:1> <s:1> occurs, the cellular protein <s:1> リ <s:1> acidifies や, and the v-Src <s:1> shows に に and ら, which affects the <s:1> な and な events を confirm the た. は の results above, v - Src carcinoma cells に お け る ヒ ア ル ロ ン が acid synthesis, Ras/MAPK シ グ ナ ル と Stat3 シ グ ナ ル の 2 kinds の シ グ ナ ル 伝 da system に よ っ て な activeness of the play を by け て い る を す indicated. The above <s:1> results を are influenced by the け, ひと lung cancer tissue におけるSTAT3シグナ シグナ 伝 伝 <s:1> dynamic <s:1> activity を べた. Cases そ の results, much く の で cancerous tissue specific に STAT3 の リ ン acidification が high frequency に hyperthyroidism し て い る things を see い だ し た. こ の results は, lung の 発 birth process に お い て STAT3 シ グ ナ ル が what ら か の function を bear を う things in business し て い る と said え る.

项目成果

A.R.M.Ruhul: "The PLC-PKC cascade is required for IL-1B-dependent Erk and Akt activation : their role in proliferation"Int.J.Oncogene. 23. 1727-1731 (2003)

A.R.M.Ruhul：“IL-1B 依赖性 Erk 和 Akt 激活需要 PLC-PKC 级联：它们在增殖中的作用”Int.J.Oncogene。

A.R.M.Rhhul: "Secretion of matrix metalloproteinase-9 by the proinflammatory cytokine, IL-1B : a role for the dual signaling pathways, Akt"Genes to Cells. 8. 515-523 (2003)

A.R.M.Rhhul：“促炎细胞因子 IL-1B 分泌基质金属蛋白酶 9：双重信号传导途径 Akt 的作用”基因到细胞。

Requirement for Arf6 in breast cancer invasive activities

• DOI: 10.1073/pnas.0401753101
• 发表时间: 2004-04-27
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Hashimoto, S;Onodera, Y;Sabe, H
• 通讯作者: Sabe, H

Toshio Kokuryo: "Profiling of gene expression associated with hepatolithiasis by complementary DNA expression array."Int.J.Oncogene. 22. 175-179 (2003)

Toshio Kokuryo：“通过互补 DNA 表达阵列分析与肝结石相关的基因表达谱。”Int.J.Oncogene。

Yukio Seki: "STAT3 & MAPK in human lung cancer tissues & suppression of oncogenic growth by JAB & deminant negative STAT3"Int.J.Oncogene. (In press).

关幸男：“STAT3