ウィルス感染と宿主小胞体ストレス応答-ウィルスの増殖と細胞死との分岐点の解析

病毒感染与宿主内质网应激反应——病毒增殖与细胞死亡的分枝点分析

• 批准号: 13226050
• 负责人: 森 和俊
• 金额: --
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226050/
• 关键词: ウィルス; ストレス; 小胞体; 転写誘導; アポトーシス; ミトコンドリア; マクロファージ; 一酸化窒素

ウィルスが感染した細胞では小胞体ストレス応答機構を介して、小胞体の恒常性維持(ひいてはウィルスの増殖促進)に働く遺伝子(小胞体に存在する分子シャペロン等)と細胞死を誘起する遺伝子(転写因子CHOP)の両方が活性化されており、生と死を指向するシグナルが小胞体から同時発信していると考えられている。このような視点から、小胞体ストレス応答とアポトーシスとの関連をより明確にすることが重要と考え、一酸化窒素処理によるマクロファージのアポトーシス誘導の解析を行って、以下の結果を得た。このモデルシステムにおいて、我々が単離した小胞体膜結合性転写因子ATF6が確かに活性化されて核移行型ATF6が産生されており、アポトーシスにおいて重要なミトコンドリアからのチトクロームCの放出に先立ってCHOPが転写レベルで誘導されることを見いだした。このマクロファージに膜結合性ATF6、核移行型ATF6、CHOPを導入するとアポトーシスが誘導された。この誘導されたアポトーシスはCHOPのドミナントネガティブ体で抑制された。さらに、CHOPを欠損するマウスから調製したマクロファージは一酸化窒素処理に対し抵抗性を示した。以上の結果から、このモデルシステムにおいては小胞体ストレス応答機構を介した転写因子CHOPの転写誘導が、アポトーシスに極めて重要な役割を果たすことが明らかとなった。今後、小胞体からの情報伝達を人為的に操作してウィルス感染細胞のみにアポトーシスを起こさせることが可能か検討したい。

在感染病毒的细胞中，这两个在维持内质网的稳态方面起作用的基因（从而促进了存在于病毒的增殖）（分子伴侣）（分子伴侣）（内质网）的基因和基因的基因，这些基因通过诱导细胞死亡的细胞死亡的态度和死亡机制激活了潜在的细胞和死亡机制，这些机制是指向网状菌株的转移机制，并暗示着暗示的机制。内质网。从这个角度来看，重要的是要阐明内质网应激反应和凋亡之间的关系，我们通过一氧化氮处理分析了巨噬细胞凋亡的诱导，并获得了以下结果。在该模型系统中，我们发现内质网膜结合的转录因子ATF6确实被激活以产生核易位ATF6，并且在从线粒体中释放细胞色素c之前，在转录水平上诱导了CHOP，这在细胞凋亡中很重要。引入膜结合的ATF6，核转运ATF6和将这些巨噬细胞切碎引起的凋亡。这种诱导的凋亡在CHOP的主要负体体内受到抑制。此外，由缺乏CHOP的小鼠制备的巨噬细胞对一氧化氮的治疗有抵抗力。从上述结果中可以揭示出通过内质网应激反应机制诱导转录因子CHOP在该模型系统中的凋亡中起着极为重要的作用。将来，我们想考虑是否可以人为地操纵从内质网的信息传递，以仅在病毒感染细胞中引起凋亡。

项目成果

T.Gotoh, S.Oyadomari, K.Mori, M.Mori: "Nitric oxide-induced apoptosis in RAW 264.7 macrophages is mediated by endoplasmic reticulum stress pathway involving ATF6 and CHOP"Journal of Biological Chemistry. (in press). (2002)

T.Gotoh、S.Oyadomari、K.Mori、M.Mori：“一氧化氮诱导的 RAW 264.7 巨噬细胞凋亡是由涉及 ATF6 和 CHOP 的内质网应激途径介导的”生物化学杂志。