熱帯熱マラリアの病理における血管内皮細胞の酸化LDL受容体LOX-1の役割

血管内皮细胞氧化LDL受体LOX-1在恶性疟疾病理学中的作用

• 批准号: 13226140
• 负责人: 沢村 達也
• 金额: --
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226140/
• 关键词: マラリア; 酸化ストレス; LOX-1

マラリア感染時に酸化ストレスの指標の8-epi PGF2αが増加するとの知見を得たが、8-epi PGF2αがLOX-1の発現を増加させる作用があることが明らかとなった。また、活性酸素やホモシステインによりin vitroでLOX-1の発現が誘導されることが明らかになると同時に、in vivoにおけるangiotensin IIによるLOX-1の発現誘導も活性酸素に依存していることが明らかとなった。さらに、酸化LDLによるNOの減少が活性酸素の産生と並行しておき、これはLOX-1の機能抑制により共に抑えられた。これまでの研究でin vitro酸化した赤血球がLOX-1に結合するとの知見を得ている。マラリア感染により生じる酸化ストレスにより酸化を受けると考えられる赤血球のLOX-1への結合についての検討を行い、熱帯熱マラリア培養時の赤血球(iRBC+RBC)がLOX-1発現細胞に接着することを観察した。またLOX-1のリガンド結合メカニズムについて解析を行い、LOX-1のC末端にある10残基がリガンド結合に必須であり、特にその中の塩基性アミノ酸が重要であることを明らかにした。また、他の部位の塩基性アミノ酸もリガンド結合に重要な役割をおっており、電気的な相互作用がリガンド結合に重要と考えられた。一方、新しいLOX-1のリガンドとしてバクテリアやフィブロネクチンを同定し、LOX-1が感染成立にこれらのリガンドとの相互作用を介して直接的に関与している可能性を示した。さらに、LOX-1遺伝子ノックアウトマウスの作成に成功し、C57BL/6の遺伝的背景への置換を行った。これによりマウスにおけるマラリア感染モデルを利用できるようになり、LOX-1のマラリア感染の病理との関連をin vivoで検証することができるようになった。

8-epi PGF2 α increased in the presence of LOX-1 in the presence of HIPAA. The expression of LOX-1 in vitro depends on the activity of angiotensin II. The decrease of NO in acidified LDL resulted in the production and inhibition of LOX-1. This study was conducted in vitro to understand the binding of LOX-1 to erythrocytes. The study of LOX-1 binding in erythrocytes during infection and heat treatment of erythrocytes (iRBC+RBC) in culture and LOX-1 production cells was conducted. LOX-1 is a protein that binds to the C-terminal region of LOX-1. The 10 residues at the C-terminal region of LOX-1 are essential for binding to LOX-1. The basic properties of other parts of the body are different from those of other parts. On the other hand, the interaction between LOX-1 and its host cells was also determined, and the possibility of direct interaction between LOX-1 and host cells was shown. In addition, LOX-1 gene was successfully created, and the background of C57BL/6 gene was replaced. The relationship between LOX-1 and the pathogenesis of LOX-1 infection in vivo is discussed.

项目成果

Chen, M: "Diabetes enhances lectin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) expression in the vascular endothelium : possible role of lox-1 ligand and age"Biochem Biophys Res Commun. 287. 962-968 (2001)

Chen, M：“糖尿病增强血管内皮细胞中凝集素样氧化 LDL 受体 - 1 (LOX-1) 的表达：lox-1 配体和年龄的可能作用”Biochem Biophys Res Commun。

Honjo, M.: "Effects of protein kinase inhibitor, HA1077, on intraocular pressure and outflow facility in rabbit eyes"Arch Ophthalmol. 119. 1171-1178 (2001)

Honjo, M.：“蛋白激酶抑制剂 HA1077 对兔眼眼内压和流出设施的影响”Arch Ophasemol。

Nagase, M: "Redox-sensitive regulation of LOX-1 geneexpression in vascular endothelium"Biochem Biophys Res Commun. 281(3). 720-725 (2001)

Nagase, M：“血管内皮中 LOX-1 基因表达的氧化还原敏感调节”Biochem Biophys Res Commun。

Iwakura, A.: "Pericardial fluid from patients with ischemic heart disease induces myocardial cell apoptotis via an oxidant stress-sensitive p38 mitogen-activated protein kinase pathway"J Mol Cell Cardiol. 33. 419-430 (2001)

Iwakura, A.：“缺血性心脏病患者的心包液通过氧化应激敏感的 p38 丝裂原激活蛋白激酶途径诱导心肌细胞凋亡”J Mol Cell Cardiol。

Halvorsen, B: "8-iso-Prostaglandin F2 increases expression of LOX-1 in JAR cells"Hypertension. 37(4). 1184-1190 (2001)

Halvorsen, B：“8-异前列腺素 F2 增加 JAR 细胞中 LOX-1 的表达”高血压。