血管内皮細胞の機能変化のメカニズム

血管内皮细胞功能变化机制

• 批准号: 11770053
• 负责人: 沢村 達也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770053/
• 关键词: レクチン様酸化LDL受容体; 酸化LDL; 高脂血症; 動脈硬化; 内皮細胞; 血小板

報告者は先に内皮細胞で主にはたらくと考えられる酸化LDLの受容体LOX-1の同定に成功した。この分子の生体内での役割、動脈硬化およびその他の疾患における位置づけを明らかにする事を目的として本研究を行った。酸化LDLがLOX-1を介して細胞に作用すると、細胞内で活性酸素種が産生され、その後の情報伝達としてNF-kBが活性化されること、同時に生じた活性酸素種によりNOが消去され内皮細胞からのNOの放出が減少することを明らかにし、LOX-1が内皮細胞機能を変化させる重要な役割を果たしていることを示唆した。また、LOX-1の発現を高脂血症ウサギで解析し、LOX-1の発現が動脈硬化巣だけでなく、正常な段階にある血管の内皮細胞でも亢進していること、そして抗動脈硬化を持つ薬物によりLOX-1の発現が抑制されることを示した。さらに新しく開発したLOX-1リガンドの測定法を用いて、高脂血症ウサギの血液中のLOX-1レベルが上昇していることを示した。これらのことからLOX-1の受容体レベル、リガンドレベルがともに高脂血症下では早期から上昇し、内皮細胞機能や動脈硬化の進展に影響を与えていると考えられた。一方、LOX-1が血栓形成や炎症反応にも重要な役割を果たしているという証拠を得ており、LOX-1が酸化LDLの受容体以外のはたらきを通して動脈硬化およびその合併症を含む幅広い疾患において治療の標的分子となりうることが明らかになりつつある。

The reporter found that the LDL receptor LOX-1 was stable. This study is aimed at understanding the location of these molecules in vivo, atherosclerosis, and other diseases. Acidified LDL mediates the cellular role of LOX-1 in the production and subsequent activation of reactive acid species, and in the production and elimination of NO in endothelial cells, and in the reduction of NO emission. The development of LOX-1 in hyperlipidemia is resolved, the development of LOX-1 in atherosclerosis is inhibited, endothelial cells in normal blood vessels are hyperactive, and anti-atherosclerosis agents are inhibited. A new method for the determination of LOX-1 levels in hyperlipidemia patients has been developed. LOX-1 receptor is elevated in the early stages of hyperlipidemia, endothelial cell function and progression of atherosclerosis. LOX-1 plays an important role in thrombosis and inflammation. LOX-1 plays an important role in atherosclerosis.

项目成果

Chen,M: "Conserved carboxyl-terminal residues within the lectin-like domain of LOX-1 are essential for oxidized LDL binding."J Biochem. (in press). (2001)

Chen,M：“LOX-1 凝集素样结构域内的保守羧基末端残基对于氧化 LDL 结合至关重要。”J Biochem。

Chen,M: "Activation-dependent surface expression of LOX-1 in human platelets."Biochem Biophys Res Commun. (in press). (2001)

Chen,M：“人血小板中 LOX-1 的激活依赖性表面表达。”Biochem Biophys Res Commun。

Cominacini, L.: "Oxidized Low-density lipoprotein binding to LOX-1 in endothelial cells induces the activation of NF-kB through an increased production of intracellular reactive oxygen species"J. Biol. Chem. (in press). (2000)

Cominacini, L.：“氧化低密度脂蛋白与内皮细胞中的 LOX-1 结合，通过增加细胞内活性氧的产生来诱导 NF-kB 的激活”J.

Chen,M: "Increased expression of lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 in initial atherosclerotic lesions of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 20. 1107-1115 (2000)

Chen,M：“渡边遗传性高脂血症兔的初始动脉粥样硬化病变中凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 1 的表达增加。”Arterioscler Thromb Vasc Biol。

Halvorsen,B: "8-iso-Prostaglandin F2 increases expression of LOX-1 in JAR cells."Hypertension. (in press). (2001)

Halvorsen,B：“8-异前列腺素 F2 增加 JAR 细胞中 LOX-1 的表达。”高血压。