Phänotypisierung der Defekte der Insulinsekretion bei Nachkommen von Typ 2 Diabetikern

点击翻译按钮获取中文摘要

Insulinsekretionsstörung und Insulinresistenz sind zentrale Faktoren in der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2. Sowohl Insulinresistenz als auch Insulinsekretionsstörung können durch multiple Mechanismen verursacht sein. Aus dieser Tatsache ergibt sich, daß der Phänotyp 2 Diabetes eine Mischung vieler von Insulinresistenz und Sekretionsstörung darstellt. Hieraus resultiert ein prinzipielles Problem für die Untersuchungen zur Genetik des Typ 2 Diabetes, da notgedrungen DNA-Proben einer phänotypischen Mischpopulation verwendet werden. Ziel dieses Antrages ist es, bei Nachkommen von Typ 2 Diabetikern (Prädiabetikern) mit Hilfe eines von uns entwickelten mehrstufigen Sekretionsstreßtestes Subphänotypen der Insulinsekretion zu detektieren. So sollen homogene Datensätze generiert werden, die dann für Folgeunterschungen zur genetischen und funktionellen Ursache (Gen-Umwelt/Nahrungs-Interaktion) eines Sekretionsdefektes zur Verfügung stehen. Am Beispiel des IRS-1 Gly972Arg und des PPARgPro12Ala Polymorphismus konnten wir in Voruntersuchungen zeigen, daß sich mit dieser Methode Genfunktionsbeziehungen für das Insulinsekretionsmuster detektieren lassen. Basierend auf den Voruntersuchungen sollen nun 1) Prädiabetiker aus der Tübingen Datenbank bezüglich möglicher Subphänotypen der Insulinsekretion charakterisiert werden, 2) die Relevanz von Mutationen in Kandidatengenen einer Sekretionsstörung bei Prädiabetikern geprüft werden, 3) durch selektive Stimulation und durch Streßtests (Steroidgabe, Fettbelastung) Pathomechanismen eines Sekretionsdefektes eingesetzt werden, um so neue Kandidatengene zu postulieren.