Novel PKCアイソザイムをターゲットとした新規抗腫瘍性化合物の分子設計

针对新型 PKC 同工酶的新型抗肿瘤化合物的分子设计

基本信息

  • 批准号:
    02J01067
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2002 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

発がんプロモーターの主要なターゲットはプロテインキナーゼC(PKC)である。近年、10種類以上に及ぶPKCアイソザイムのうち、novel PKC (PKCδ,ε,η)が発がんプロモーションに関与していることが明らかになりつつある。したがって、発がんプロモーションを解析するためには、novel PKCに選択的に結合する薬剤が必要である。本研究では、天然の発がんプロモーターであるインドラクタムV(ILV)をリードとしてnovel PKC選択的活性化剤を開発することを目的とした。昨年度、1-hexyl-ILV(1)のピロール還元体(2)が高いnovel PKC選択性を示すことを明らかにした。そこで、ILVのピロール環の役割を明らかにするため、ILV誘導体とPKCδの発がんプロモーター結合部位(δ-C1B)とのドッキング計算を行なった。その結果、ピロール環はδ-C1BのPro-11の4位水素原子とCH/π相互作用をしていることが予想された。本相互作用の存在を確認するため、Pro-11の4位水素原子をフッ素原子に置換した変異ペプチドを合成したところ、変異ペプチドに対する1の結合活性は野生型に比べて約30倍低下したのに対し、2やピロール部分を除去したILV誘導体(BLV8)では結合活性はほとんど低下しなかった。本結果から、ILVのピロール部分はPro-11とCH/π相互作用していること、また2の高いnovel PKC選択性はCH/π相互作用の消失に一部起因している可能性が示唆された。そこで、1の9員環ラクタムを10員環にすることでピロール部分の空間的位置をずらした1-hexyl-ILV10(3)を設計したところ、3は高いnovel PKC結合選択性を示した。化合物3は、細胞系においてもnovel PKCを選択的に活性化することから、発がんプロモーションの解析ならびに制がん剤への応用が期待できる。
The main focus is on がんプロモ がんプロモ タ タ ゼ and なタ ゲット プロテ キナ キナ ゼC(PKC)である. In recent years, more than 10 kinds に and ぶ PKC ア イ ソ ザ イ ム の う ち, will PKC (PKC delta, epsilon, eta) が 発 が ん プ ロ モ ー シ ョ ン に masato and し て い る こ と が Ming ら か に な り つ つ あ る. し た が っ て, 発 が ん プ ロ モ ー シ ョ ン を parsing す る た め に は, will PKC に sentaku に combined す る 薬 tonic が necessary で あ る. This study で は, natural の 発 が ん プ ロ モ ー タ ー で あ る イ ン ド ラ ク タ ム V (ILV) を リ ー ド と し て will PKC sentaku activeness tonic を open 発 す る こ と を purpose と し た. Last year, 1 - hexyl - ILV (1) の ピ ロ ー ル also yuan body (2) high が い will PKC sentaku sex を shown す こ と を Ming ら か に し た. そ こ で, ILV の ピ ロ ー ル ring cut を の service Ming ら か に す る た め, ILV induced と PKC delta の 発 が ん プ ロ モ ー タ ー combining site (delta - C1B) と の ド ッ キ ン グ count を な っ た. そ の results, ピ ロ ー ル ring は delta - C1B の Pro - 11 の four water element と CH/PI atomic interaction を し て い る こ と が to think さ れ た. We confirm interaction exist の を す る た め, Pro - 11 の four water element atoms を フ ッ element atoms に replacement し た - different ペ プ チ ド を synthetic し た と こ ろ, - different ペ プ チ ド に す seaborne る 1 の binding activity は wild-type に than べ て about 30 times lower し た の に し seaborne, 2 や ピ ロ ー ル part を remove し た ILV inductor (BLV8) で は" The combined activity ほとん ほとん <s:1> is low and the な った った is った. This result か ら, ILV の ピ ロ ー ル part は Pro - 11 と CH/PI interaction し て い る こ と, ま た 2 high の い will PKC sentaku sexual は CH/PI interaction の disappear に a cause し て い が る possibility in stopping さ れ た. そ こ で, part 1 の 9 ring ラ ク タ ム を 10 member ring に す る こ と で ピ ロ ー ル partly の space を ず ら し た 1 - hexyl - ILV10 (3) design し を た と こ ろ, 3 high は い will PKC combining sentaku sex を shown し た. Compounds 3 は, cell line に お い て も will PKC を sentaku に activeness of す る こ と か ら, 発 が ん プ ロ モ ー シ ョ ン の parsing な ら び に system が ん tonic へ の 応 with が expect で き る.

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Yu Nakagawa: "Synthesis and Binding Selectivity of 7- and 15-Decylbenzolactone-V8 for the C1 Domains of Protein Kinase C Isozymes"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・8. 3015-3019 (2003)
中川佑:“蛋白激酶C同工酶C1结构域的7-和15-癸基苯内酯-V8的合成和结合选择性”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・8 (2003)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Indolactam-V is involved in the CH/π interaction with Pro-11 of the PKCδ C1B domain : application for the structural optimization of the PKCδ ligand
Indolactam-V 参与 PKCδ C1B 结构域 Pro-11 的 CH/π 相互作用:用于 PKCδ 配体结构优化的应用
Synthesis, conformation and PKC isozyme surrogate binding of indolinelactam-Vs, new conformationally-restricted analogues of (-)-indolactam-V
吲哚内酰胺-Vs((-)-吲哚内酰胺-V 的新构象限制类似物)的合成、构象和 PKC 同工酶替代结合
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Osaki M;(Watanabe T);Yu Nakagawa
  • 通讯作者:
    Yu Nakagawa
Yu Nakagawa: "Synthesis, Conformation and PKC Isozyme Surrogate Binding of Indolinelactam-Vs, New Conformationally-Restricted Analogues of (-)-Indolactam-V"Tetrahedron. (in press).
Yu Nakakawa:“吲哚内酰胺-V 的合成、构象和 PKC 同工酶替代结合,(-)-吲哚内酰胺-V 的新构象限制类似物”四面体。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Indolactam and benzolactam compounds as new medicinal leads with binding selectivity for C1 domains of protein kinase C isozymes
吲哚内酰胺和苯并内酰胺化合物作为新的药物先导化合物,对蛋白激酶 C 同工酶的 C1 结构域具有选择性结合
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Cao;Q.;Wada;M.;Meng;Y.;Sun;Y.;Cui;G.;K.Tsutsui;小川 滋;Kazuhiro Irie
  • 通讯作者:
    Kazuhiro Irie
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  • 作者:
    垣原眞太朗;都築麗江;小鹿 一;五十嵐康弘;伊藤幸成;中川 優
  • 通讯作者:
    中川 優
カテコール系フラボノイド類によるアミロイドβ の凝集抑制機構
儿茶酚黄酮抑制β淀粉样蛋白聚集的机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
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  • 作者:
    村上一馬;佐藤瑞穂;井久保遥子;宇野真弓;中川 優;片山寿美枝;赤木謙一;増田裕一;竹腰清乃理;入江一浩
  • 通讯作者:
    入江一浩
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
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    0
  • 作者:
    早川皓太郎;花木祐輔;徳田春邦;柳田 亮;中川 優;入江一浩
  • 通讯作者:
    入江一浩
マンノース結合性天然物の糖認識機構解析:糖鎖研究への利用を目指して
甘露糖结合天然产物的糖识别机制分析:旨在用于聚糖研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    澤木裕紀;中川 優;木村高啓;戸村友彦;小鹿 一;宮西 航,中川 優,小鹿 一;澤木裕紀,中川 優,木村高啓,戸村友彦,小鹿 一;中川 優
  • 通讯作者:
    中川 優
Chinese Communities in Kobe
神户的华人社区

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