Novel PKCアイソザイムをターゲットとした新規抗腫瘍性化合物の分子設計

针对新型 PKC 同工酶的新型抗肿瘤化合物的分子设计

• 批准号: 02J01067
• 负责人: 中川 優
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J01067/
• 关键词: インドラクタムV; 発がんプロモーター; プロテインキナーゼC; ホルボールエステル; CH; π相互作用; C1ドメイン; インドリンラクタムV; ベンゾラクトンV8

発がんプロモーターの主要なターゲットはプロテインキナーゼC(PKC)である。近年、10種類以上に及ぶPKCアイソザイムのうち、novel PKC (PKCδ,ε,η)が発がんプロモーションに関与していることが明らかになりつつある。したがって、発がんプロモーションを解析するためには、novel PKCに選択的に結合する薬剤が必要である。本研究では、天然の発がんプロモーターであるインドラクタムV(ILV)をリードとしてnovel PKC選択的活性化剤を開発することを目的とした。昨年度、1-hexyl-ILV(1)のピロール還元体(2)が高いnovel PKC選択性を示すことを明らかにした。そこで、ILVのピロール環の役割を明らかにするため、ILV誘導体とPKCδの発がんプロモーター結合部位(δ-C1B)とのドッキング計算を行なった。その結果、ピロール環はδ-C1BのPro-11の4位水素原子とCH/π相互作用をしていることが予想された。本相互作用の存在を確認するため、Pro-11の4位水素原子をフッ素原子に置換した変異ペプチドを合成したところ、変異ペプチドに対する1の結合活性は野生型に比べて約30倍低下したのに対し、2やピロール部分を除去したILV誘導体(BLV8)では結合活性はほとんど低下しなかった。本結果から、ILVのピロール部分はPro-11とCH/π相互作用していること、また2の高いnovel PKC選択性はCH/π相互作用の消失に一部起因している可能性が示唆された。そこで、1の9員環ラクタムを10員環にすることでピロール部分の空間的位置をずらした1-hexyl-ILV10(3)を設計したところ、3は高いnovel PKC結合選択性を示した。化合物3は、細胞系においてもnovel PKCを選択的に活性化することから、発がんプロモーションの解析ならびに制がん剤への応用が期待できる。

The main reason for this is that we have to change our mind. In recent years, 10 kinds of PKC and PKC (PKCδ,ε,η) have been developed. It is necessary to analyze the relationship between novel PKC and traditional Chinese medicine. This study aims to develop novel PKC selective activators for natural development. Last year, 1-hexyl-ILV(1) and PKC selectivity (2) were shown. The ILV inducer and PKCδ binding site (δ-C1B) were calculated. As a result, it is conceivable that the 4-position water atom of δ-C1B and Pro-11 interacts with CH/π in the Pi ring. The existence of this interaction was confirmed by the substitution of the 4-position water atom of Pro-11 for the synthesis of different molecules. The binding activity of Pro-11 was about 30 times lower than that of the wild type. The binding activity of Pro-11 was about 30 times lower than that of ILV inducer (BLV8). These results indicate that the disappearance of CH/π interaction due to the high novel PKC selectivity of ILV is partly caused by the Pro-11 interaction. 1-hexyl-ILV10(3)-design, 3-novel PKC combination selectivity. Compound 3 is expected to be used in cell line analysis of novel PKC inhibitors.

项目成果

Yu Nakagawa: "Synthesis and Binding Selectivity of 7- and 15-Decylbenzolactone-V8 for the C1 Domains of Protein Kinase C Isozymes"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・8. 3015-3019 (2003)

中川佑：“蛋白激酶C同工酶C1结构域的7-和15-癸基苯内酯-V8的合成和结合选择性”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・8 (2003)。

Indolactam-V is involved in the CH/π interaction with Pro-11 of the PKCδ C1B domain : application for the structural optimization of the PKCδ ligand

Indolactam-V 参与 PKCδ C1B 结构域 Pro-11 的 CH/π 相互作用：用于 PKCδ 配体结构优化的应用

• 发表时间: 2005
• 期刊: Journal of the American Chemical Society 127・16
• 作者: Yoshinaga;K.;Arimura;SI.;Niwa;Y.;Tsutsumi;N.;Uchimiya;H.;Kawai-Yamada;M.;R. Fujita;Yu Nakagawa
• 通讯作者: Yu Nakagawa

Synthesis, conformation and PKC isozyme surrogate binding of indolinelactam-Vs, new conformationally-restricted analogues of (-)-indolactam-V

吲哚内酰胺-Vs（(-)-吲哚内酰胺-V 的新构象限制类似物）的合成、构象和 PKC 同工酶替代结合

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tetrahedron 60・33
• 作者: Osaki M;(Watanabe T);Yu Nakagawa
• 通讯作者: Yu Nakagawa

Yu Nakagawa: "Synthesis, Conformation and PKC Isozyme Surrogate Binding of Indolinelactam-Vs, New Conformationally-Restricted Analogues of (-)-Indolactam-V"Tetrahedron. (in press).

Yu Nakakawa：“吲哚内酰胺-V 的合成、构象和 PKC 同工酶替代结合，(-)-吲哚内酰胺-V 的新构象限制类似物”四面体。

Indolactam and benzolactam compounds as new medicinal leads with binding selectivity for C1 domains of protein kinase C isozymes

吲哚内酰胺和苯并内酰胺化合物作为新的药物先导化合物，对蛋白激酶 C 同工酶的 C1 结构域具有选择性结合

• 发表时间: 2004
• 期刊: Current Pharmaceutical Design 10・12
• 作者: Cao;Q.;Wada;M.;Meng;Y.;Sun;Y.;Cui;G.;K.Tsutsui;小川 滋;Kazuhiro Irie
• 通讯作者: Kazuhiro Irie