薬物腎排泄に関わる有機アニオントランスポータの分子的多様性と機能解析に関する研究

参与肾脏药物排泄的有机阴离子转运蛋白分子多样性及功能分析研究

• 批准号: 02J01530
• 负责人: 竹内 綾子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J01530/
• 关键词: 有機アニオントランスポータ; 有機カチオントランスポータ; 高尿酸血症; 急性腎障害; 慢性腎不全; 尿細管分泌; in silico subtraction; 慢性腎障害; in silicoサブストラクション; クローニング

尿細管上皮細胞に発現する薬物トランスポータ群は、異物や代謝老廃物の解毒機構として重要な役割を担っている。本研究では、薬物トランスポータ群の生理的・薬物動態学的役割を解明するため、種々疾患モデル動物を用いて病態時におけるトランスポータの発現変動と薬物体内動態の変化との関連について精査した。また、ヒト型薬物トランスポータの遺伝子多型による機能変化についても検討を行った。高尿酸血症モデルラット並びにバンコマイシン誘発急性腎障害ラットを用いて、有機アニオントランスポータ(rOAT1及びrOAT3)及び有機カチオントランスポータ(rOCT1及びrOCT2)の発現変動を調べた。その結果、いずれのモデルでもrOAT1及びrOAT3の発現量が著しく低下することが判明した。さらに、有機アニオントランスポータの典型的基質であるp-アミノ馬尿酸やメトトレキサートの腎クリアランスはこれらトランスポータの発現と対応した変動を示すことが明らかとなった。一方、バンコマイシン誘発急性腎障害ラットではrOCT1及びrOCT2いずれの発現量も大きく変動しなかったのに対し、高尿酸血症モデルラットではrOCT2発現量の著しい低下と、カチオン性薬物であるシメチジンの腎クリアランスの低下が観察された。従って、疾患時における薬物トランスポータ群の発現変動は、基質となる薬物の体内動態に大きく影響を与えることが示唆された。腎不全時における薬物トランスポータ群の役割を総合的に理解するために、慢性腎不全モデルラットと正常ラットを用いて発現遺伝子のin silicoサブトラクションを行った。その結果、成長因子関連遺伝子や細胞骨格遺伝子などの発現頻度は慢性腎不全群で増加するのに対し、トランスポータ関連遺伝子の発現頻度は減少することが判明した。ヒト有機カチオントランスポータhOCT1の新規一塩基多型について、in vitro発現系を用いて機能解析を行った結果、正常な発現にも拘らず著しく機能低下を伴うことを見出した。

Urethral epithelial cells play an important role in the production of biological agents, foreign bodies and detoxification mechanisms for metabolic agents. This study is aimed at clarifying the physiological and biological dynamics of animal species and diseases, and examining the relationship between the development of animal species and the dynamics of animal species. The function of the multi-type of the gene is changed to the function of the gene. Hyperuricemia is also associated with the development of acute renal impairment due to hyperuricemia. The development of hyperuricemia due to hyperuricemia is regulated by the use of hyperuricemia, organic hyperuricemia (rOAT1 and rOAT3), and organic hyperuricemia (rOCT1 and rOCT2). As a result, it is clear that the occurrence of rOAT1 and rOAT3 is low. The typical matrix of organic solvent is: p-4 - 5 - 5- On the one hand, the occurrence of acute renal impairment induced by hyperuricemia in rOCT1 and rOCT2 increased significantly, while the occurrence of hyperuricemia in rOCT2 decreased significantly. The changes in the dynamics of the organism and the matrix during the development of the disease are related to the changes in the dynamics of the organism. In the case of renal insufficiency, the expression of the protein in the silico protein can be detected by the expression of the protein in the silico protein. The results showed that the occurrence frequency of growth factor-related genes and cytoskeleton genes increased compared with chronic renal insufficiency, and the occurrence frequency of growth factor-related genes decreased. The new rules of the OCT1 include: multi-type, in vitro, in vivo, in vitro, in vitro

项目成果

Takeuchi, A: "Decreased function of genetic variants, Pro283Leu and Arg287Gly, in human organic cation transporter hOCT1"Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 18・6. 409-412 (2003)

Takeuchi, A：“人类有机阳离子转运蛋白 hOCT1 中遗传变异 Pro283Leu 和 Arg287Gly 的功能降低”《药物代谢和药代动力学》18・6 (2003)。

Habu, Y: "Decreased activity of basolateral organic ion transports in hyperuricemic rat kidney : roles of organic ion transporters, rOAT1, rOAT3 and rOCT2"Biochemical Pharmacology. 66・6. 1107-1114 (2003)

Habu, Y：“高尿酸血症大鼠肾脏基底外侧有机离子转运活性降低：有机离子转运蛋白、rOAT1、rOAT3 和 rOCT2 的作用”《生物化学药理学》66・6（2003）。

Horiba, N: "Gene expression variance based on random sequencing in rat remnant kidney"Kidney International. (印刷中).

Horiba, N：“基于大鼠残肾随机测序的基因表达方差”肾脏国际（正在出版）。

Horiba, N: "Cloning and characterization of a novel Na^+-dependent glucose transporter NaGLT1 in rat kidney"The Journal of Biological Chemistry. (印刷中). (2003)

Horiba, N：“大鼠肾脏中新型 Na^+ 依赖性葡萄糖转运蛋白 NaGLT1 的克隆和表征”《生物化学杂志》（出版中）。